达鲁鲁他胺的战略性纳米悬浮技术：提升溶解度、生物利用度并增强前列腺癌治疗效果——多尺度计算建模的见解

《ACS Applied Bio Materials》：Strategic Nanosuspension of Darolutamide for Enhanced Dissolution, Bioavailability, and Potentiated Prostate Cancer Treatment: Insights from Multiscale Computational Modeling

本研究通过纳米悬浮剂（DA-NS）及冻干纳米晶（DA-NC）的制备，显著提高了达尔乌塔米德的溶解度和口服生物利用度（5.81倍Cmax，3.33倍AUC）。体外实验证实DA-NC能有效诱导PC3前列腺癌细胞凋亡，机制涉及活性氧升高和DNA损伤，伴随Bcl-2下调及caspase-3上调，且DA-NC安全性良好，为新型口服抗癌策略提供依据。

　　

达鲁他胺（Darolutamide，简称DA）是一种非甾体抗雄激素药物，作为前列腺癌的靶向治疗剂具有显著潜力；然而，由于其水溶性差和口服生物利用度低，其临床应用受到限制。为了解决这些问题，我们开发了一种基于纳米悬浮液的制剂（DA-NS），其平均粒径（PS）为143.36 ± 5.24纳米。经过冻干处理后，该制剂形成了平均粒径为156.26 ± 7.58纳米的纳米晶体（DA-NC），旨在提高药物的溶解度和释放速率。分子动力学模拟从原子层面揭示了DA-NS稳定性和形成的机制。体外研究表明，DA-NC在PC3前列腺癌细胞中表现出更强的抗肿瘤活性，表现为细胞内吞作用增强、细胞核浓缩以及凋亡形态的改变（通过荧光显微镜观察到）。进一步的研究证实了其促凋亡作用，表现为活性氧生成增加和DNA损伤的诱导。Western blot分析证实了凋亡的分子特征，即抗凋亡蛋白Bcl-2的表达下调，而caspase-3的表达上调。药代动力学评估显示，与纯DA相比，DA-NC的C_max增加了5.81倍，AUC_0–48增加了3.33倍，这表明其口服生物利用度显著提高（p < 0.0001）。重要的是，DA-NC具有良好的安全性，这突显了其作为晚期前列腺癌生物相容性和高效口服治疗策略的潜力。