双路径，一个框架：从邻苯二胺和2-氰基丙烯酸酯衍生物出发，对苯并咪唑与苯二氮卓类药物交叉点的理论洞察

《ACS Omega》：Dual Pathways, One Framework: Theoretical Insights into the Benzimidazole × Benzodiazepine Crossroads from o-Phenylenediamine and 2-Cyanoacrylate Derivatives

甲基2-氰基-3,3-双甲基硫代乙酰酸与邻苯二胺在乙醇中的反应机制通过DFT计算研究，发现苯并咪唑（P2）比苯并二氮?（P1）更热力学稳定，实验与理论结果一致。

　　在有机化学和药物化学研究中，N-杂环化合物因其独特的结构特性与生物活性而备受关注。这类化合物在药物设计中具有重要的应用价值，常被用作分子骨架，以提高药物分子的生物活性、稳定性和功能性。本文通过密度泛函理论（DFT）计算方法，研究了甲基 2-氰基-3,3-双（甲硫基）丙烯酸酯与邻苯二胺之间的反应机制，揭示了两种可能的产物：4-甲硫基-2-氧代-2,5-二氢-1H-苯并[b]四氮杂环庚烷-3-碳itrile 和甲基 2-氰基-2-(1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-基)丙烯酸酯。研究发现，两种产物的形成过程均具有放热性，其中后者在热力学上更为有利。这一结果不仅有助于理解反应在分子尺度上的行为，也为有机反应的设计与优化提供了理论依据。

为了深入分析这一反应机制，我们使用了高精度的量子化学计算方法，包括对反应物、中间体和产物的结构优化与能量评估。计算过程中，我们考虑了反应在乙醇溶液中的行为，以及在气相条件下的差异。通过全局优化算法（GOAT）对反应物和过渡态的结构进行了分析，结合 DFT 计算进一步优化了关键结构。研究还评估了反应中的非共价相互作用，特别是范德华力和溶剂效应，以更全面地理解反应的自由能变化。这些计算方法不仅提高了对反应路径的预测能力，还揭示了不同反应条件下的能量差异。

在反应过程中，我们发现两种不同的反应路径：一种是通过双乙烯基取代形成苯并咪唑，另一种是通过单乙烯基取代和酰胺化形成苯并四氮杂环庚烷。通过能量计算，我们发现形成苯并咪唑的路径在热力学上更为有利，且具有更低的反应能垒。这一发现与实验观察结果一致，表明在特定反应条件下，产物苯并咪唑具有更高的合成倾向。此外，我们还分析了反应物和产物的分子轨道特性，包括最高占据分子轨道（HOMO）和最低未占据分子轨道（LUMO），以评估它们的电子接受能力和反应活性。这些分析有助于理解反应在不同条件下进行的动力学和热力学过程。

为了验证计算结果的准确性，我们对反应物和产物进行了实验分析，包括核磁共振（NMR）和红外（IR）光谱测试。NMR 化学位移计算显示，理论值与实验值具有良好的一致性，进一步支持了反应机制的合理性。此外，IR 光谱分析揭示了不同振动模式下的特征吸收峰，表明两种产物在分子结构上存在显著差异。这些实验数据不仅验证了理论模型的正确性，还提供了关于反应路径和产物稳定性的实证支持。

本研究还探讨了反应的熵变和自由能变化，通过统计力学方法计算了不同反应路径下的热力学参数。结果表明，尽管形成苯并四氮杂环庚烷的路径具有较低的反应能垒，但其在热力学上不如苯并咪唑有利。这说明在合成过程中，反应物的结构和反应条件对产物的形成具有重要影响。同时，我们还计算了反应物和产物的电负性、化学硬度、化学势等反应性参数，进一步揭示了它们在反应中的行为特征。

综上所述，本研究通过理论计算和实验验证相结合的方法，揭示了甲基 2-氰基-3,3-双（甲硫基）丙烯酸酯与邻苯二胺反应的机制。结果表明，形成苯并咪唑的路径在热力学上更为有利，这为有机合成反应的设计和优化提供了重要的理论依据。同时，研究还验证了量子化学计算方法在预测分子结构和反应路径方面的有效性，表明这些计算工具能够为复杂分子体系的研究提供可靠的支持。未来的研究可以进一步探索这些反应在不同条件下的行为，以及它们在药物设计中的应用潜力。