用于治疗动质体疾病的新型氰三唑化合物，尤其是查加斯病、利什曼病和人类非洲锥虫病

《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Novel Cyanotriazole Compounds for Treating Kinetoplastid Diseases, Particularly, Chagas Disease, Leishmaniasis, and Human African Trypanosomiasis

本专利公开了一种新型氰基三唑化合物，用于治疗查加斯病、利什曼病和非洲睡眠症，并提供其制备方法及药物组合物。

　　

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本文提供了新型氰三唑化合物、药物组合物、这些化合物在治疗查加斯病、利什曼病和非洲人类锥虫病（HAT）中的应用，以及制备这些化合物的方法。

重要化合物类别

标题

氰三唑化合物及其用途

专利公开号

WO 2025/163522 A1

网址: https://patents.google.com/patent/WO2025163522A1/en

公开日期

2025年8月7日

优先权申请

US 63/627,485

优先权日期

2024年1月31日

发明人

Dauphinais, M.; Jiricek, J.; Koester, D.; Meng, Q.; Miller, S. L.; Rene, O.; Shi, Z.; Tang, H.; Vulic, K.; Zhang, L.

受让人公司

诺华公司（Novartis AG），瑞士

疾病领域

运动质体疾病

生物靶点

寄生虫 Trypanosoma cruzi

摘要

查加斯病，又称美洲锥虫病，是一种由鞭毛虫 Trypanosoma cruzi 引起的热带寄生虫病。T. cruzi 通常通过红蝽科（Reduviidae）的吸血“ kissing-bugs ”传播给人类和其他哺乳动物。患有查加斯病的人会出现心脏或胃肠道损伤，这些症状往往在多年后才会显现，并可能导致进行性心力衰竭、巨结肠或巨食道。

利什曼病是由属于 Leishmania 属的寄生虫引起的疾病，通过某些种类的沙蝇叮咬传播。皮肤利什曼病是最常见的利什曼病形式；由 Leishmania donovani 引起的内脏利什曼病是最严重的形式，寄生虫会迁移到重要器官，如果不治疗可能会致命。

非洲人类锥虫病（HAT），又称睡眠病，是由寄生虫 Trypanosoma brucei 引起的寄生虫病，通过采采蝇叮咬传播。感染后，HAT 会在两个阶段表现出来：首先寄生虫在血液中复制并扩散（第一阶段）；如果不治疗，它们最终会进入中枢神经系统（CNS），导致第二阶段疾病，引发严重的神经系统紊乱，最终可能导致死亡。

本申请描述了一系列用于治疗运动质体疾病（特别是查加斯病、利什曼病和非洲人类锥虫病（HAT）的新型氰三唑化合物。此外，本申请还披露了这些化合物的制备方法、用途、药物组合物及治疗方案。

定义

Ring A = 萘基、1,2-二氢异喹啉基或含有1-3个杂原子的5-10元杂芳基（杂原子选自N、O和S）；

R₁ = 氰基、卤基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基或氧基；n = 0-3

关键结构

生物测定

进行了运动质体寄生虫 Trypanosoma cruzi 的生长抑制试验。本文描述的化合物被测试其抑制 Trypanosoma cruzi 的能力。T. cruzi 的 EC₅₀（μM）值如下表所示。

生物数据

下表显示了经过测试的对 Trypanosoma cruzi 有抑制作用的代表性化合物。从测试代表性样品中获得的生物数据列在以下表格中。

对于 EC₅₀：+++ 表示 <0.1 μM。

权利要求

总权利要求：20项

化合物权利要求：14项

药物组合物权利要求：1项

治疗方法权利要求：4项

组合权利要求：1项

最新综述文章

参见参考文献 (1?6)。