新型裸盖菇素衍生物作为血清素能致幻剂用于治疗中枢神经系统疾病

《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Novel Psilocin Derivatives as Serotonergic Psychedelic Agents for Treating CNS Disorders

新型裸盖菇素衍生物作为5-HT2A受体激动剂被开发用于治疗中枢神经系统疾病，并公开了化合物制备、药物组合物及治疗方法。

　　

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本文提供了新型裸盖菇素衍生物作为5-羟色胺能致幻剂的信息，包括这些化合物在药物组合物中的应用、用于治疗中枢神经系统（CNS）疾病的方法以及制备这些化合物的工艺。

重要化合物类别

标题

作为5-羟色胺能致幻剂的裸盖菇素衍生物在CNS疾病治疗中的应用

专利公布号

US 12378266 B2

网址: https://patents.google.com/patent/US12378266B2/en

公布日期

2025年8月5日

优先权申请

US 62/969,934

优先权日期

2020年2月4日

发明人

Slassi, A.; Araujo, J. A

受让人公司

Mindset Pharma Inc., 加拿大

疾病领域

< />

生物靶点

<5-HT2A

概述

< />

5-HT2A受体在情绪反应中起着重要作用，是研究5-HT2A激动剂致幻剂作用时需要考虑的重要靶点。实际上，大多数已知的5-HT2A激动剂在人体内都会产生致幻效果。裸盖菇素还能激活5-HT1A受体，这可能有助于产生抗抑郁/抗焦虑作用。

精神病通常被定义为一种异常的心理状态，其特征是出现幻觉体验、妄想思维和思维紊乱。有轶事证据表明，低剂量的非致幻性致幻剂可以减轻精神分裂症和精神病的症状。

5-甲氧基-N,N-二甲基色胺（5-MeO-DMT）对中枢神经系统（CNS）中表达的大多数5-羟色胺受体亚型具有亚微摩尔的结合亲和力，其对人类5-HT1A受体的选择性约为5-HT2A受体的300倍。5-MeO-DMT和DMT在药理学特性上与之前临床研究的致幻剂（尤其是裸盖菇素和LSD）有所不同。

本申请描述了一系列新型裸盖菇素衍生物作为5-羟色胺能致幻剂，用于治疗中枢神经系统（CNS）疾病。此外，还介绍了这些化合物的制备方法、用途、药物组合物及其治疗效果。

定义

R₁ = H; R₂ = H 和 D; R₃, R₄, R₅ 和 R₆ = H 和 D;

R₇ = H, D, CH₃ 和 CD₃; R₈ = H, D, CH₃ 和 CD₃;

R₉, R₁₀ 和 R₁₁ = H 和 D;

Y = 来自 X-A 的选定的基团；X = O; A = P(O)(OH)₂。

关键结构

生物测定

进行了人类5-HT2A放射性配体结合测定。本申请中描述的化合物被测试了其与人类5-HT2A受体的结合能力。h5-HT2A的IC₅₀（nM）值如下表所示。

生物数据

下表列出了在人类5-HT2A受体上测试的代表性化合物的结合特性。从测试代表性样品中获得的生物数据如下表所示。

对于IC₅₀：# 表示 <500 nM；## 表示 >500 nM 但 <5000 nM。

权利要求

总权利要求数：45项

化合物权利要求：37项

药物组合物权利要求：4项

治疗方法权利要求：4项

近期综述文章

参见参考文献 (1?6)。