作为组蛋白酰基转移酶阳性调节剂的新型N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺衍生物

《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Novel N-(Pyridin-3-yl)benzamide Derivatives as Histone Acyl Transferase Positive Modulators

本发明涉及一种新型N-吡啶-3-基苯胺甲酰胺化合物EZ115HAT及其作为组蛋白乙酰转移酶（HAT）调节剂治疗神经退行性疾病和癌症的应用，包含合成路线、生物活性测试、药代动力学及制剂信息。

　　

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本摘要介绍了新型取代的N-(吡啶-3-基)苯酰胺及其多样的生物活性。该化合物EZ115HAT作为一种组蛋白乙酰转移酶（HAT）调节剂，可用于治疗神经退行性疾病和癌症。发明内容还包括详细的合成路线、生物活性测定、生物安全性评估、药代动力学特性以及药物组合物。

重要化合物类别

标题

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专利公布编号

https://patents.google.com/patent/WO2025024859A1/en

公布日期

<2025年1月30日

优先申请

优先权日期

<2023年7月27日

发明人

专利权人

<纽约市哥伦比亚大学受托人 [美国 美国]; 412 low memorial library, 535 west 116th street, new york, 10027, united>

疾病领域

神经退行性疾病、与淀粉样β肽沉积、Tau蛋白水平以及α-突触核蛋白积累相关的疾病，以及癌症。

生物靶点

组蛋白乙酰转移酶（HAT）

概述

组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和组蛋白乙酰转移酶（HATs）在调节蛋白质乙酰化平衡中起着关键作用。组蛋白乙酰化的失调与多种生理过程和疾病密切相关，包括DNA修复、细胞周期调控、癌症和神经退行性疾病。尽管HDAC抑制剂已被批准用于治疗癌症和阿尔茨海默病（AD），但由于AD进展过程中大脑中乙酰胆碱水平的逐渐降低，其治疗效果有限。其他抑制剂仅提供短暂的好处或延缓疾病进展，而不能改变根本的病理机制。外源性HAT调节剂为与HAT功能障碍相关的神经系统疾病和癌症提供了一种新的治疗策略。该专利报道了一系列作为HAT调节剂开发的取代杂环N-(吡啶-3-基)苯酰胺化合物，特别关注EZ115HAT。披露内容提供了关于合成、生物活性、药代动力学以及在治疗AD方面的治疗潜力的详细信息。

定义

R^a 是 H, OH, CN, C₁–C₆-烷基, O-(C₃–C₈-环烷基), O-(C₃–C₈-杂环烷基), O-(C₂–C₆-烯基), O-(C₁–C₆-烷基), O-(C₂–C₆-烷基)-N(R¹)₂, 卤素或卤代烷基;

R^b 是 H, C₁–C₆-烷基, C₂–C₆-烯基, C₃–C₈-环烷基, C₂–C₆-杂环烷基, C₃–C₈-杂环烷基, 芳基, 杂芳基, O-(C₁–C₆-烷基), O-(C₃–C₈-环烷基), O-(C₂–C₆-烯基> 或 O-(C₃–C₈-杂环烷基);

R^c 是 H, C₁–C₆-烷基, C₁–C₆-卤代烷基, O-(C₁–C₆-烷基), O-(C₁–C₆-卤代烷基), 卤素, CN 或 NO₂;

R^d 是 H, OH, C₁–C₆-烷基, O-(C₃–C₈-环烷基), O-(C₃–C₈-杂环烷基>, O-(C₂–C₆-烯基>, O-(C₁–C₆-烷基> 或 O-(C₂–C₆-烷基)-N(R¹)₂;

R¹ 独立地为 H, -(C₁–C₄-烷基), -(C₁–C₄-卤代烷基), -(C₃–C₈-环烷基), -(C₃–C₈-杂环烷基), 芳基或杂芳基;

W 是 CH 或 N;

X 是 -CO-, -CON(R¹⁰)-, -CON(R¹)(CH₂)m-, -(CH2)_nN(R¹)-, 或 -C≡N-

Z 是 CH 或 N, 且

n 是 1到3的整数，或其药学上可接受的盐或水合物。

关键结构

生物测定

进行了Western blot测定，以确定这些化合物对p300的酶活性。

生物数据

权利要求

总权利要求：25项
化合物权利要求：11项
药物组合物权利要求：1项
方法权利要求：12项

最新综述文章

参见参考文献 (1?5)。