新型氨基烷基-吡啶衍生物作为5-HT2A受体激动剂用于治疗精神疾病

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《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Novel Aminoalkyl-Pyridine Derivatives as 5-HT2A Agonists for Treating Psychiatric Disorders

【字体：大中小】 时间：2025年10月24日 来源：ACS Medicinal Chemistry Letters 4.0

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　　本申请公开新型氨基烷基吡啶衍生物作为5-HT2A受体激动剂，用于治疗抑郁症、焦虑症等精神疾病，并提供药物组合物及制备方法。

本文提供了作为5-HT2A激动剂的新型氨基烷基吡啶衍生物、药物组合物、这些化合物在治疗精神疾病中的应用以及制备这些化合物的方法。

重要化合物类别

标题

用于治疗精神疾病的吡啶衍生物

专利公布编号

US 2025/0270173 A1

网址

https://patents.google.com/patent/US20250270173A1/en

公布日期

2025年8月28日

优先权申请

US 63/332,324

优先权日期

2022年4月19日

发明人

O’Neill, B. T.; Coe, J. W.; Kruegel, A. C.

受让人公司

Gilgamesh Pharmaceuticals Inc., USA

疾病领域

精神疾病

生物靶点

5-HT2A

摘要

精神疾病是一类导致思维和感知异常的精神障碍，包括抑郁症、焦虑症、恐慌症、精神分裂症、饮食障碍、物质使用障碍、创伤后应激障碍、注意力缺陷障碍和强迫症。

致幻剂（5-羟色胺能 hallucinogens）是能够改变感知和情绪并影响多种认知过程的强效精神活性物质。在发现(5R,8R)-(+)-麦角酸-N,N-二乙胺（LSD）并在大脑中识别出5-羟色胺后，早期研究主要集中在LSD上。如今，普遍认为致幻剂是大脑5-羟色胺2A（5-HT2A）受体的激动剂或部分激动剂。致幻剂具有快速起效和持续作用的特点，包括情绪和大脑功能的变化。经典的精神病性药物包括LSD、裸盖菇素（psilocybin）或麦斯卡林（mescaline）。

5-HT2A受体在情绪反应中起着重要作用，是研究5-HT2A激动剂致幻剂作用时需要考虑的重要靶点。事实上，大多数已知的5-HT2A激动剂在人体内都会产生致幻效果。裸盖菇素能够激活5-HT1A受体，这可能有助于抗抑郁/抗焦虑作用。

精神病通常被定义为一种以幻觉体验、妄想思维和思维紊乱为特征的精神异常状态。有证据表明，低剂量的非致幻剂可以减轻精神分裂症和精神病的症状。

本申请描述了一系列作为5-HT2A激动剂的新型氨基烷基吡啶衍生物，用于治疗精神疾病。此外，还披露了这些化合物的制备方法、用途、药物组合物及治疗方式。

定义

R₁ = H, C₁–C₈烷基、C₂–C₈烯基、C₂–C₈炔基、C₃–C₁₀环烷基、3至6元杂环基、C₃–C₁₀环烷基-C₁–C₈烷基、3至6元杂环基-C₁–C₈烷基、-OR₇、-SR₇、卤素、-CF₃、-SF₅、-OCF₃、-CN、-NO₂、-NR₈R₉、芳基、杂芳基、芳基-C₁–C₈烷基或杂芳基-C₁–C₈烷基；

R₂ = H, C₁–C₈烷基、C₂–C₈烯基、C₂–C₈炔基、C₃–C₁₀环烷基、C₃–C₁₀环烷基-C₁–C₃烷基、-OR₁₀、-SR₁₀、卤素、-CF₃、-SF₅、-OCF₃、-CN、-NO₂或-NR₁₁R₁₂；

R₃ = H, C₁–C₈烷基、C₂–C₈烯基、C₂–C₈炔基、C₃–C₁₀环烷基、C₃–C₁₀环烷基-C₁–C₃烷基、-OR₁₃、-SR₁₃、卤素、-CF₃、-SF₅、-OCF₃、-CN、-NO₂、-NR₁₄R₁₅、-C(O)R₁₆、-C(O)OR₁₆、-O-C(O)R₁₆或-C(O)NR₁₇R₁₈；

R₄ = H, C₁–C₈烷基、C₂–C₈烯基、C₂–C₈炔基、C₃–C₁₀环烷基、C₃–C₁₀环烷基-C₁–C₃烷基、-OR₁₉、-SR₁₉、卤素、-CF₃、-SF₅、-OCF₃、-CN、-NO₂、-NR₂₀R₂₁、-C(O)R₂₂、-C(O)OR₂₂、-O-C(O)R₂₂或-C(O)NR₂₃R₂₄；

R₅ = H, C₁–C₃烷基、C₂–C₃烯基、C₂–C₃炔基、C₁–C₃烷氧基、环丙基或环丙基甲基；

R₆ = H或苯基。