新型哌啶基苯基氰胺衍生物作为QPCT和QPCTL抑制剂用于癌症治疗

《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Novel Piperidinylphenylcarbonitrile Derivatives as QPCT and QPCTL Inhibitors for Treating Cancer

本专利报道新型piperidinylphenylcarbonitrile衍生物，作为QPCT和QPCTL双重抑制剂，用于癌症治疗，涵盖化合物合成、制剂开发及临床应用方法。

　　

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本文提供了新型哌啶基苯基氰酸酯衍生物作为QPCT和QPCTL抑制剂，以及这些化合物在癌症治疗中的应用和制备方法。

重要化合物类别

标题

作为谷氨酰肽环化酶和类似谷氨酰肽环化酶蛋白抑制剂的哌啶基苯基氰酸酯衍生物

专利公开号

WO 2025/168423 A1; 网址: https://patents.google.com/patent/WO2025168423A1/en

公开日期

2025年8月14日

优先权申请

EP 24156126.5

优先权日期

2024年2月6日

发明人

Willwacher, J.; Dahmann, G.; Handschuh, S. R.; Kuttruff, C. A.; Reindl, S. A.

专利权人

Boehringer Ingelheim International GmbH, 德国

疾病领域

癌症

生物靶点

QPCT和QPCTL

概述

谷氨酰肽环化酶（QPCT）和类似谷氨酰肽环化酶的蛋白（QPCTL）能够催化N端谷氨酰胺（Q）残基的分子内环化，生成焦谷氨酸（pE），同时释放氨。QPCT是一种分泌蛋白，而QPCTL则留在高尔基体中。这两种酶在活性位点具有高度同源性，并且催化特异性相似。由于活性位点的同源性，抑制活性位点可以同时阻断QPCT和QPCTL的酶活性。因此，“QPCT/L”这一术语用于指代这两种酶。已知的QPCTL和/或QPCT的细胞内底物包括CD47、多种趋化因子、淀粉样肽或如TRH这样的激素。CD47的高表达与癌症、系统性硬化症和肝纤维化的发病机制有关。癌细胞通过表达CD47可以逃避免疫系统的破坏或免疫监视，即逃避免疫细胞的吞噬作用。除了CD47外，CCL2和CX3CL1等趋化因子也被确定为QPCTL和/或QPCT的底物。

本申请描述了一系列新型哌啶基苯基氰酸酯衍生物作为QPCT和QPCTL抑制剂，用于癌症治疗。此外，还介绍了这些化合物的制备方法、用途、药物组合物及其治疗效果。

定义

A = ;

R₁ = C_1–4烷基、F_1–9-氟-C_1–4烷基以及来自吡啶基、嘧啶基、吡唑基或噁唑基的R₁，未取代或被一个、两个或三个R₅取代；

R₂ = C_1–6烷基和F_1–9-氟-C_1–6烷基；R₃ = H、C_1–6烷基、F_1–9-氟-C_1–6烷基及氟；R₄ = 甲基；

R₅ = C_1–4烷基或F_1–9-氟-C_1–6烷基。

生物测定（生物测定部分应位于关键结构部分之后、生物数据部分之前)

进行了QPCT和QPCTL的生化活性测定。本文所述的化合物被测试了其抑制QPCT和QPCTL的能力。QPCT和QPCTL的IC₅₀（nM）值如下表所示。

关键结构（关键结构部分应位于定义部分之后、生物测定部分之前)

生物数据

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权利要求

总权利要求：17项

化合物权利要求：13项

药物组合物权利要求：3项

治疗方法权利要求：1项

最新综述文章

<见参考文献>(1?6)。