新型双环杂环化合物作为MRGPRX2拮抗剂用于治疗炎症性疾病

《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Novel Bicyclic Heterocycles as MRGPRX2 Antagonists for Treating Inflammatory Diseases

本专利公开了新型双环杂环化合物作为MRGPRX2拮抗剂，用于治疗炎症相关疾病如慢性荨麻疹和瘙痒症，并提供了制备方法和药物组合物的制备。

　　

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本文提供了作为MRGPRX2拮抗剂的新颖双环杂环化合物、药物组合物、这些化合物在治疗炎症性疾病中的应用以及制备这些化合物的方法。

重要化合物类别

标题

作为MRGPRX2拮抗剂的双环杂环化合物

专利公开号

WO 2025/160430 A1

网址: https://patents.google.com/patent/WO2025160430A1/en

公开日期

2025年7月31日

优先权申请

US 63/625,041和US 63/655,871

优先权日期

2024年1月25日和2024年6月4日

发明人

Vechorkin, O.; Han, H.; Sims, H.

受让人公司

Incyte Corporation, USA

疾病领域

炎症性疾病

生物靶点

MRGPRX2

摘要

与肥大细胞相关G蛋白偶联受体X2（MRGPRX2）是一种孤儿受体，几乎仅表达在结缔组织中的肥大细胞上。MRGPRX2属于G蛋白偶联受体X亚家族，该家族包含四个成员X1–X4，特异性作用于人类和灵长类动物。肥大细胞是人类免疫系统的重要组成部分，它们在调节炎症和生理过程中起着关键作用。MRGPRX2受体在瘙痒、过敏和炎症中起着关键作用。

MRGPRX2受体的激活可引起慢性难治性瘙痒的非组胺能性瘙痒，且MRGPRX2也与老年性瘙痒有关。严重慢性荨麻疹患者的皮肤中肥大细胞上的MRGPRX2基因表达增加。MRGPRX2在瘙痒、疼痛和炎症中起着关键作用。MRGPRX2拮抗剂的潜在疾病适应症包括慢性荨麻疹和瘙痒（风团/瘙痒）、酒渣鼻和系统性肥大细胞增多症。

本申请描述了一系列作为MRGPRX2拮抗剂用于治疗炎症性疾病的新颖双环杂环化合物。此外，该申请还公开了这些化合物的制备方法、用途、药物组合物及治疗应用。

定义

X₁ = N或CR₁；X₂ = N或CR₂；X₃ = N或CR₃；X₄ = N或CR₄；X₅ = N或CR₅；X₆ = N或CR₆；

R₇和R₈ = H、D、C_1–6烷基、C_2–6烯基、C_2–6炔基、C_1–6卤代烷基、卤素、C_3–10环烷基、4–10元杂环烷基；

R₉ = H、D、C_1–6烷基、C_2–6烯基、C_2–6炔基、C_1–6卤代烷基、C_3–10环烷基、4–12元杂环烷基、C_6–10芳基和5–10元杂芳基；

A = 选自C_3–12环烷基和4–12元杂环烷基的环；以及

Cy = 选自C_6–10芳基和5–10元杂芳基的环。

关键结构

生物测定

进行了MRGPRX2 β-Arrestin测定。本申请中描述的化合物被测试了其抑制MRGPRX2的能力。MRGPRX2的IC₅₀（nM）值如下表所示。

生物数据

下表显示了经过MRGPRX2抑制测试的代表性化合物。从测试代表性样品获得的生物数据列在以下表格中。

对于IC₅₀：+++表示>0.1 nM至≤100 nM。

权利要求

总权利要求：124项

化合物权利要求：107项

药物组合物权利要求：1项

治疗方法权利要求：16项

最新综述文章

参见参考文献 (1?6)。