综述：利用纳米医学将肿瘤酸中毒转化为治疗优势

《ACS Nano Medicine》：Turning Tumor Acidosis into a Therapeutic Advantage with Nanomedicine

肿瘤酸性微环境通过代谢重编程形成，影响化疗效果和免疫逃逸。本文系统综述了纳米医学策略诱导肿瘤酸化：1）促进H+生成，如H2S释放剂和LMP诱导剂；2）抑制H+外流，如MCT4/CAIX/V-ATPase抑制剂；3）协同策略结合化疗、放疗、免疫治疗等。纳米载体通过靶向递送、pH响应释放和智能设计，增强肿瘤特异性酸化，克服耐药性并激活免疫应答。挑战包括精准调控、肿瘤异质性及安全性。未来需优化纳米材料、开发多模态疗法并建立临床评估体系。

　　恶性肿瘤是全球健康安全的重大威胁，促使人们迫切寻求高效抗癌药物的开发。肿瘤组织与正常人体组织的区别在于其独特的酸性微环境，这种微环境是通过代谢过程驱动的跨膜pH梯度形成的。作为一种新兴的肿瘤特异性治疗策略，通过诱导细胞内酸化来破坏异常的肿瘤代谢，逐渐受到广泛关注。本文系统总结了多种通过诱导酸化增强纳米药物抗癌效果的策略，包括促进细胞内H?积累、抑制H?外排以及这些方法的结合。此外，我们还提出了将酸化与已有的治疗方式（如化疗、放疗、光热治疗和免疫治疗）相结合的新见解，探讨了通过酸化为基础的治疗策略在肿瘤代谢破坏中的当前挑战。本文旨在为酸化诱导提供新的视角，并为未来纳米药物在癌症治疗中的发展提供新的思路。

### 1. 引言

肿瘤酸性微环境的形成是肿瘤生物学的重要特征之一。肿瘤细胞通过独特的代谢适应性来满足生存、增殖和发展的能量需求，这不仅形成了肿瘤微环境（TME）的特征，还构成了肿瘤发生和药物耐受性的重要因素。肿瘤细胞的异常葡萄糖代谢和跨膜pH调控共同作用，创造有利于肿瘤进展的条件。肿瘤细胞在代谢过程中产生大量乳酸和H?，这种现象源于“瓦尔堡效应”，即肿瘤细胞优先选择糖酵解而不是线粒体氧化磷酸化来获取能量，即使在氧气充足的情况下。这种代谢重编程使得肿瘤细胞在营养匮乏和缺氧的TME中仍能存活。此外，跨膜pH梯度的建立有助于肿瘤细胞的代谢适应，使得其细胞内pH较高，而细胞外pH较低，从而形成一个独特的酸碱环境。这种酸性微环境不仅促进了肿瘤细胞的存活，还对药物的渗透和摄取产生了负面影响，进而影响治疗效果。

在肿瘤治疗中，酸性微环境的存在对免疫功能和治疗效果提出了挑战。例如，强大的免疫检查点抑制剂如抗PD-1单克隆抗体，可能因酸性TME而受到抑制，导致效应T细胞反应不足和肿瘤的免疫逃逸。此外，酸性TME与缺氧环境共同作用，导致CD8?T细胞的持续无能，降低T细胞的功能，促进血管生成，进一步恶化TME的病理血管结构，阻碍T细胞的浸润。尽管已有研究试图克服这些病理pH条件对免疫治疗的影响，但某些策略在临床试验中因患者不良反应而未能取得理想效果，这表明需要探索更有效的治疗设计或配方。

### 1.1 肿瘤酸性微环境的形成

肿瘤酸性微环境的形成主要依赖于肿瘤细胞的代谢适应。肿瘤细胞在缺氧和营养缺乏的条件下，优先选择糖酵解作为能量来源，导致乳酸和H?的积累。这种代谢重编程不仅形成了细胞内酸性微环境，还对肿瘤细胞的存活和增殖提供了支持。此外，酸性微环境的形成还与细胞膜上的H?泵和转运蛋白有关，这些蛋白负责将多余的乳酸和H?从细胞内排出，维持细胞外pH的降低和细胞内pH的升高。这种跨膜pH梯度的形成是肿瘤细胞的一种生存机制，使其能够在酸性条件下维持细胞内pH的稳定，从而避免细胞凋亡。

然而，这种酸性微环境也对肿瘤细胞的代谢产生了负面影响。例如，酸性TME可能抑制肿瘤细胞的氧化代谢，导致其对化疗药物的耐受性增强。此外，酸性环境还可能影响肿瘤细胞的信号传导，从而影响其对药物的反应。通过破坏这种跨膜pH梯度，诱导细胞内酸化，可以增强化疗药物的效果，同时减少其对正常细胞的毒性。

### 1.2 与肿瘤治疗相关的酸化策略

针对肿瘤细胞的酸性微环境，研究者开发了多种策略来挑战和破坏它，从而提高肿瘤治疗效果。这些策略包括通过抑制H?外排或促进H?积累来改变肿瘤细胞的pH环境。酸化作为一种新兴的抗癌治疗策略，其病理机制为肿瘤细胞的代谢异常，导致其细胞内pH降低。这种策略不仅能够破坏肿瘤细胞的代谢共生，还能够增强其他治疗方式的效果。

通过抑制H?外排，可以提高肿瘤细胞对药物的敏感性，减少其对药物的外排和增强细胞内药物的积累。例如，使用质子泵抑制剂（如奥美拉唑、埃索美拉唑、帕托普拉唑）可以抑制肿瘤细胞的V-ATPase活性，从而阻止H?的外排，增强细胞内酸化。这种策略不仅能够提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，还能够增强其他治疗方式的效果。此外，通过促进细胞内酸化可以直接诱导肿瘤细胞凋亡，破坏其代谢共生。这种策略可以与多种治疗方式结合，如光热治疗、免疫治疗和基因治疗，从而实现协同治疗。

### 1.3 肿瘤酸性微环境对治疗的挑战

尽管这些新兴治疗策略具有显著潜力，但它们在实际应用中仍面临诸多挑战。例如，肿瘤细胞的酸性微环境可能对免疫治疗产生负面影响，导致免疫逃逸。此外，肿瘤细胞可能通过代谢补偿来规避酸化诱导的毒性，从而降低治疗效果。研究者需要开发更精确的治疗策略，以克服这些挑战。例如，通过设计能够实时监测和调节TME变化的智能纳米药物，可以提高治疗的精准性和效果。

此外，肿瘤细胞的酸性微环境可能影响化疗药物的活性。例如，某些化疗药物如顺铂，其效果可能受到TMEpH的影响。在酸性环境中，顺铂可能被质子化，从而降低其渗透能力，导致治疗效果下降。因此，需要开发能够克服这些影响的治疗策略，如结合酸化诱导与化疗药物的使用，以提高其在肿瘤细胞中的摄取和积累。

### 1.4 酸化与多种治疗方式的协同策略

近年来，研究者开发了多种将酸化诱导与多种治疗方式相结合的策略，以提高肿瘤治疗效果。例如，酸化诱导与化疗结合，可以增强化疗药物的疗效。此外，酸化诱导与光热治疗结合，可以提高Fenton反应的活性，从而增强氧化应激反应。酸化诱导与免疫治疗结合，可以改变免疫抑制的TME，促进免疫细胞的激活，从而增强免疫治疗的效果。

酸化诱导与放疗结合，可以提高肿瘤细胞对放射线的敏感性。在酸性环境中，肿瘤细胞的代谢活动可能受到影响，从而降低其对放疗的抵抗能力。此外，酸化诱导与光动力治疗结合，可以提高光敏剂的活性，从而增强治疗效果。这些协同策略不仅能够提高治疗效果，还能够减少治疗过程中的副作用。

### 2. 纳米药物驱动的酸化诱导治疗策略

为了提高治疗效果，研究者开发了多种纳米药物驱动的酸化诱导策略。这些策略包括促进细胞内H?的积累、抑制H?的外排以及结合这些方法的综合策略。通过这些策略，可以增强肿瘤细胞的凋亡，从而提高治疗效果。

#### 2.1 促进细胞内H?的积累

促进细胞内H?的积累可以通过多种途径实现。例如，通过增强葡萄糖的摄取和糖酵解，可以提高H?的生成。此外，通过破坏细胞内的代谢途径，如TCA循环，可以促进H?的积累。这些策略可以与多种治疗方式结合，如光热治疗、免疫治疗和化疗，从而提高治疗效果。

#### 2.2 抑制细胞内H?的外排

抑制细胞内H?的外排可以通过多种方式实现。例如，通过抑制MCT或CA IX的活性，可以阻止H?的外排，从而提高细胞内酸化。此外，通过抑制V-ATPase的活性，可以阻止H?的外排，从而提高细胞内酸化。这些策略可以与多种治疗方式结合，如光热治疗、免疫治疗和化疗，从而提高治疗效果。

#### 2.3 结合H?生成与H?外排的抑制

结合H?生成与H?外排的抑制策略，可以增强酸化诱导的效果。例如，通过增强葡萄糖的摄取和糖酵解，同时抑制H?的外排，可以实现双重酸化。这种策略可以与多种治疗方式结合，如光热治疗、免疫治疗和化疗，从而提高治疗效果。

### 3. 结论与展望

恶性肿瘤的高发病率和死亡率促使研究者不断探索新的治疗策略。通过调控细胞内酸性，诱导酸化已成为癌症治疗的重要方向。肿瘤细胞在缺氧和营养匮乏的条件下，依赖糖酵解产生大量乳酸和H?，形成酸性微环境。这种微环境不仅促进了肿瘤细胞的生长和转移，还增强了其对传统治疗的抵抗性。因此，通过诱导酸化来克服治疗阻力和提高治疗效果成为关键路径。

本文综述了酸化诱导在纳米药物治疗中的应用，强调了TME的独特性和其对治疗设计的影响。多种策略，包括增强细胞内H?的生成、抑制H?的外排以及它们的协同作用，展示了纳米材料在调控TME方面的潜力。工程化的纳米载体能够实现肿瘤靶向药物输送，提高治疗积累，同时减少对正常组织的毒性，从而增强治疗的特异性。

尽管这些进展显著，但仍存在挑战。精确调控TME仍是一个关键难题，需要策略来避免正常组织的酸化。虽然已有多种纳米材料用于酸化诱导，但其长期体内的行为和效果仍需进一步研究。此外，肿瘤细胞可能激活补偿机制来对抗治疗效果。例如，抑制MCT4的乳酸外排可能导致MCT1或SLC16A3的上调，从而维持乳酸平衡。酸化诱导的AMPK信号可能促进线粒体生物合成，增强氧化磷酸化，从而削弱治疗效果。为了解决这些适应性反应，需要“代谢锁定”策略，如同时靶向乳酸转运和线粒体复合物，以切断能量供应途径。

此外，肿瘤细胞对酸化诱导的抵抗性需要优先研究。例如，通过结合其他治疗策略，如光热治疗和免疫治疗，可以增强酸化诱导的效果。然而，组合治疗的复杂性需要对跨治疗相互作用进行细致研究。临床实施这些策略面临技术挑战，包括实时监测全身酸碱平衡及其生理影响，以及建立可靠的治疗效果评估指标。因此，开发结合多种治疗方式的综合治疗方案，以及长期跟踪酸化效应和结果评估，将是推动这一领域发展的关键。

### 4. 未来研究方向

未来的研究应关注酸化诱导策略的普遍性和肿瘤特异性。通过解决不均匀酸化导致的不一致治疗效果，可以提高治疗的精准性。此外，酸化诱导可能激活保护性自噬，这需要优先研究。探索替代的酸化诱导方法或开发组合治疗以抑制自噬，可以增强肿瘤细胞对酸化应激的敏感性。然而，组合治疗的复杂性需要对跨治疗相互作用进行细致研究。

此外，纳米药物的临床应用面临技术挑战。例如，需要实时监测全身酸碱平衡及其生理影响，以及建立可靠的治疗效果评估指标。因此，开发结合多种治疗方式的综合治疗方案，以及长期跟踪酸化效应和结果评估，将是推动这一领域发展的关键。通过解决肿瘤异质性和代谢适应性，酸化诱导策略可能发展为稳健的临床治疗方式，为癌症患者提供新的希望。