综述：中性粒细胞：癌症免疫治疗中的双刃剑

《ACS Nano Medicine》：Neutrophils: A Double-Edged Sword for Cancer Immunotherapy

中性粒细胞在肿瘤微环境中呈现双重功能，通过释放ROS和NETs直接杀伤肿瘤细胞并激活适应性免疫，同时分泌促血管生成因子和免疫抑制分子支持肿瘤进展。治疗策略包括靶向递送系统、抑制NETs形成或降解以及调节代谢重编程，以增强抗肿瘤免疫并抑制促肿瘤功能。

　　在肿瘤微环境（TME）中，中性粒细胞作为一种核心效应细胞，表现出显著的功能异质性和双重作用，成为肿瘤免疫调控的重要参与者。中性粒细胞的这种双重角色，既能够促进肿瘤的生长与转移，也能够通过释放活性成分发挥抗肿瘤作用。理解这种动态变化对于设计有效的靶向治疗策略至关重要。近年来，研究者们对中性粒细胞在肿瘤中的功能多样性进行了深入探讨，揭示了其在免疫调控中的复杂机制，并提出了多种创新的治疗思路，包括利用中性粒细胞作为药物递送载体、抑制NETs（中性粒细胞胞外陷阱）的形成以及通过功能重塑激活其抗肿瘤潜力。这些研究不仅拓展了我们对中性粒细胞在肿瘤微环境中行为的认识，也为精准医学和免疫治疗提供了新的方向。

中性粒细胞的功能多样性主要体现在其在肿瘤微环境中的极化过程中。在肿瘤早期阶段，某些中性粒细胞在细胞因子如IFN-γ、IL-1β、IL-12和TGF-β的作用下，会向具有抗肿瘤特性的N1型中性粒细胞（TAN）极化。这类中性粒细胞通过释放ROS（活性氧）、NETs和免疫调节分子，能够直接杀伤肿瘤细胞并增强适应性免疫应答。然而，随着肿瘤的发展，中性粒细胞可能会向促进肿瘤生长的N2型TAN极化，这些细胞表现出更长的生命周期和更强的免疫抑制能力，通过形成NETs、分泌促血管生成因子以及调控免疫抑制微环境，加速肿瘤的进展。中性粒细胞的这种极化过程反映了其在肿瘤微环境中的动态适应能力，同时也为靶向治疗提供了新的可能性。

在肿瘤免疫治疗中，中性粒细胞的功能调控具有重要的应用前景。传统的癌症治疗手段，如化疗和放疗，往往受到药物靶向性和全身毒性的影响。而中性粒细胞由于其天然的趋化性和免疫兼容性，为精准治疗提供了新的思路。近年来，研究人员开发了多种基于中性粒细胞的药物递送系统，通过将其细胞膜包覆在纳米载体上，实现了对肿瘤组织的靶向递送。这些系统不仅能够提高药物在肿瘤部位的积累效率，还可能通过中性粒细胞自身的免疫调控能力，增强治疗效果。例如，一些研究发现，使用中性粒细胞膜包裹的纳米颗粒可以有效中和促炎性细胞因子，抑制NETs的形成，从而降低肿瘤转移的风险。此外，一些研究还探索了通过纳米技术调控中性粒细胞极化，使其从促肿瘤的N2型向抗肿瘤的N1型转变，从而重塑肿瘤微环境，增强免疫系统的抗癌能力。

中性粒细胞的靶向治疗策略不仅包括直接干预其极化状态，还涉及对其功能的重新编程。例如，利用某些特定的信号通路或分子靶点，可以引导中性粒细胞向具有抗肿瘤特性的状态转变。其中，ROS（活性氧）在中性粒细胞的抗肿瘤功能中扮演着关键角色，它不仅促进NETs的形成，还在中性粒细胞的极化过程中发挥调控作用。通过调控ROS的水平，可以影响中性粒细胞的极化方向，从而改变其在肿瘤微环境中的作用。此外，一些研究还表明，通过调节中性粒细胞的代谢状态，可以增强其抗肿瘤活性，例如，利用特定的代谢干预手段，如补充某些氨基酸或调节特定的信号通路，可以促使中性粒细胞向具有更强免疫活性的状态转化。

中性粒细胞的动态异质性还体现在其在不同肿瘤微环境中的功能转变。研究发现，中性粒细胞在迁移过程中会经历一系列功能和表型的改变，从最初的正常中性粒细胞逐渐转变为具有促肿瘤特性的TAN。这种转变不仅受到肿瘤微环境中的信号分子调控，还可能受到其他免疫细胞的相互作用影响。例如，一些研究表明，中性粒细胞能够通过分泌特定的细胞因子，促进TAMs（肿瘤相关巨噬细胞）和MDSCs（髓源性抑制细胞）的招募，从而形成有利于肿瘤生长的免疫抑制微环境。因此，理解中性粒细胞的动态极化过程，对于设计有效的免疫治疗策略具有重要意义。

在抗肿瘤治疗中，中性粒细胞的靶向调控策略还包括对其功能的重新编程。例如，一些研究通过使用特定的分子靶点或信号通路，可以将中性粒细胞的功能从促肿瘤状态转变为抗肿瘤状态。这种功能重塑不仅能够增强中性粒细胞的杀伤能力，还可能通过调控其分泌的细胞因子和信号分子，改变肿瘤微环境的免疫状态。此外，一些研究还发现，中性粒细胞可以通过其表面的特定受体，如C5a受体（C5aR），与补体系统相互作用，从而影响其在肿瘤微环境中的行为。因此，针对这些关键信号通路的干预，可能为中性粒细胞的抗肿瘤功能提供新的调控手段。

尽管中性粒细胞在肿瘤免疫治疗中展现出巨大的潜力，但其功能的复杂性和动态性也带来了一些挑战。例如，中性粒细胞的极化过程可能受到多种因素的调控，包括肿瘤微环境中的信号分子、免疫细胞之间的相互作用以及宿主的免疫状态。此外，中性粒细胞的生命周期较短，这使得其在体外培养和体内应用中面临一定困难。因此，为了实现中性粒细胞在肿瘤治疗中的有效应用，需要进一步研究其在不同微环境中的动态行为，并探索能够延长其生命周期的策略。

中性粒细胞的靶向治疗策略还涉及对其在肿瘤微环境中的具体功能调控。例如，一些研究通过抑制NETs的形成，能够有效降低肿瘤的转移风险。而另一些研究则聚焦于中性粒细胞的促炎性功能，试图通过调控其炎症状态来增强抗肿瘤免疫应答。此外，中性粒细胞还可以作为药物递送的载体，通过其天然的趋化性和免疫兼容性，将药物精准地输送到肿瘤部位。这些策略不仅提高了药物的靶向性，还可能通过中性粒细胞的免疫调节功能，增强治疗效果。

总的来说，中性粒细胞在肿瘤免疫治疗中的作用是多方面的，既包括其作为抗肿瘤效应细胞的直接杀伤功能，也包括其在肿瘤微环境中的调控作用。通过深入研究中性粒细胞的功能异质性和极化机制，可以为开发新的免疫治疗策略提供理论依据和实践指导。同时，针对中性粒细胞的靶向治疗策略，如药物递送、功能重塑和免疫训练，也为提高癌症治疗效果提供了新的思路。未来，随着对中性粒细胞生物学特性研究的不断深入，其在肿瘤免疫治疗中的应用前景将更加广阔。