综述：利用纳米药物突破糖酵解障碍，推动免疫疗法的发展

《ACS Nano Medicine》：Breaking Glycolysis Barriers to Immunotherapy with Nanomedicines

葡萄糖代谢重编程通过调控能量供应和炎症信号影响免疫应答，在肿瘤及自身免疫疾病中起关键作用。纳米医学通过靶向递送代谢抑制剂（如HK2、PKM2抑制剂）、调控药物释放时空特异性，结合免疫检查点阻断等疗法，有效逆转肿瘤微环境免疫抑制，同时改善传统抑制剂因选择性差、毒性高等问题。本文系统综述了糖酵解相关酶（GLUTs、HK2、PKM2、PFKFB3、LDHA）的功能及抑制剂开发，提出代谢-免疫协同干预策略，并探讨纳米载体在提高递送效率、降低系统性毒副作用方面的潜力。

　　在现代医学研究中，糖酵解这一代谢过程在多种疾病中扮演着至关重要的角色。它不仅影响免疫反应，还在肿瘤、自身免疫性疾病、感染、心血管疾病和神经退行性病变等复杂病理过程中发挥关键作用。糖酵解是一种细胞利用葡萄糖生成能量的途径，其特点是快速产生ATP，同时生成乳酸等代谢产物。在某些病理状态下，细胞会优先选择糖酵解来满足其快速增殖和生物合成需求，这不仅促进了疾病进展，还改变了免疫细胞的功能，导致免疫功能障碍或免疫逃逸。因此，调控糖酵解已成为改善免疫治疗效果的重要策略之一。

在肿瘤微环境（TME）中，癌细胞通过糖酵解重新编程，不仅满足自身能量需求，还通过代谢产物的积累，如乳酸，改变了TME的酸碱平衡，从而抑制效应T细胞的功能，同时促进调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的扩增。这些免疫细胞的代谢活动与肿瘤细胞的代谢过程密切相关，形成了一种代谢上的竞争和相互作用。例如，肿瘤细胞通过高表达葡萄糖转运蛋白（GLUTs）和糖酵解相关酶，如己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶2（PFKFB3）和丙酮酸激酶M2（PKM2），增强对葡萄糖的摄取和代谢，从而抑制免疫细胞的活性，削弱免疫监视功能。此外，肿瘤细胞的糖酵解还会导致局部缺氧，进一步加剧TME的免疫抑制性，阻碍免疫细胞的浸润和功能发挥。

在非肿瘤性疾病中，糖酵解的异常同样影响免疫反应。例如，在自身免疫性疾病（AIDs）如系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿性关节炎（RA）中，免疫细胞的持续激活和代谢重编程会促进慢性炎症和组织损伤。在神经退行性疾病如多发性硬化症（MS）中，小胶质细胞的糖酵解活动增加，导致乳酸和活性氧（ROS）的积累，进而引发炎症反应和神经损伤。此外，在心血管疾病如心力衰竭（HF）和动脉粥样硬化（AS）中，糖酵解的异常会导致代谢失衡，影响心脏和血管细胞的正常功能，进而引发病理变化。

由于传统糖酵解抑制剂在临床应用中存在诸多挑战，如药代动力学不佳、选择性低、全身毒性等问题，因此需要探索更有效的治疗策略。近年来，纳米医学的快速发展为解决这些问题提供了新的思路。通过设计具有靶向性和可控释放能力的纳米载体，可以提高糖酵解抑制剂的靶向性，减少对正常组织的毒性，同时增强其在TME中的稳定性和有效性。这些纳米平台能够整合多种治疗手段，如免疫检查点阻断（ICB）、CAR-T细胞治疗和肿瘤疫苗，从而在代谢层面重塑免疫微环境，增强免疫细胞的功能，提高治疗效果。

纳米医学在糖酵解调控中的应用，主要体现在三个方面：增强药物生物利用度和代谢稳定性、实现被动和主动的肿瘤靶向递送，以及控制药物释放。通过封装糖酵解抑制剂于纳米载体中，可以提高其在体内的稳定性和生物利用度，从而增强治疗效果。此外，纳米载体可以通过靶向修饰，如使用RGD肽或抗体，实现对特定细胞或组织的定向递送，减少对非靶向区域的干扰。这种精准递送策略有助于提高治疗的特异性，降低副作用。

在糖酵解调控与免疫治疗的结合中，纳米医学展现了其独特的优势。通过同时抑制糖酵解和激活免疫反应，纳米载体可以诱导免疫原性细胞死亡（ICD），促进树突状细胞（DCs）的成熟和抗原呈递，从而增强T细胞的激活和效应功能。此外，一些纳米材料本身具有代谢调控功能，如金属氧化物纳米材料可以模拟酶的活性，催化H?O?的分解，产生ROS，从而抑制关键的糖酵解酶，减少ATP的生成。这种内源性代谢调控策略为治疗多种疾病提供了新的途径。

然而，尽管纳米医学在糖酵解调控中展现出巨大的潜力，但仍面临一些挑战。例如，纳米载体在肿瘤微环境中的渗透性和滞留性仍需优化，以确保药物能够有效到达靶点并维持稳定的浓度。此外，纳米材料的生物相容性和安全性也需要进一步研究，以避免对正常细胞的干扰和潜在的毒性反应。同时，个体化的治疗策略和精准的剂量控制也是实现临床转化的关键。

为了克服这些挑战，研究人员正在探索多种创新策略。例如，通过开发响应性释放系统，利用TME中的pH、氧化还原状态和酶活性等信号，实现药物的时空可控释放。此外，通过设计多功能纳米材料，将糖酵解抑制剂与其他治疗药物如化疗药物或免疫检查点抑制剂联合递送，可以实现协同治疗效果。这些策略不仅提高了治疗的精准性，还增强了治疗的持久性和安全性。

未来，随着对免疫代谢相互作用的深入研究，以及纳米医学和人工智能（AI）技术的结合，糖酵解调控在免疫治疗中的应用将更加广泛。通过精准的代谢干预和免疫调控，有望开发出新的治疗策略，不仅针对肿瘤，还适用于自身免疫性疾病、慢性炎症和代谢性疾病等。这些策略的实现将依赖于跨学科的合作，包括肿瘤生物学、免疫学和纳米技术的综合应用。通过这些努力，糖酵解调控在免疫治疗中的潜力将进一步被挖掘，为多种疾病的治疗提供新的希望。