《ACS Nano Medicine》：Intratumoral Manipulation of the Immune Microenvironment of Solid Tumors
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Cancer treatment advancements focus on intratumoral immunotherapies, which directly deliver agents like cytokines, antibodies, viruses, bacteria, and immune cells into tumors to enhance local drug concentration and systemic immune responses while minimizing off-target effects. Key strategies include modifying viruses (e.g., HSV-1, vaccinia) and bacteria (e.g., Salmonella) to express immunostimulatory proteins, using纳米颗粒 to improve delivery and retention, and combining these with checkpoint inhibitors (e.g., anti-PD-1, anti-CTLA-4). Clinical trials show promise in eradicating primary and metastatic tumors while inducing memory responses.
癌症是一种以恶性细胞不受控制地分裂为特征的疾病，长期以来一直是人类健康的重大负担。随着医学的发展，治疗癌症的方法也不断演进，从最初的手术切除发展到现代的靶向治疗和免疫治疗，再到更复杂的纳米颗粒药物输送系统。尽管这些进展显著改善了患者的预后，但挑战依然存在，如治疗的毒副作用和抗肿瘤活性不足，这可能导致癌症复发。因此，研究人员开始探索通过瘤内注射（intratumoral injection）来递送癌症治疗药物，以克服传统给药方式的局限性。与系统性治疗相比，瘤内注射能够显著提高局部药物浓度，同时减少对非目标组织的毒性作用。此外，这种给药方式还有潜力激发全身性免疫反应，促进远处转移瘤的消退，并防止肿瘤复发。
肿瘤的形成和进展是一个复杂的过程，涉及多种因素的相互作用。从分子机制、血管生成、肿瘤基质到免疫细胞的参与，每一个环节都对肿瘤的生长和转移起到关键作用。在肿瘤微环境（TME）中，癌细胞不仅会改变周围的信号传递，还会重塑其结构和功能，以促进自身的增殖和侵袭。同时，免疫系统在肿瘤早期具有识别和清除癌细胞的能力，但随着时间的推移，癌细胞会发展出多种机制来逃避免疫监视，例如通过表达免疫检查点配体，从而抑制T细胞的活性，导致免疫细胞的耗竭。此外，癌细胞还可能通过改变代谢需求、影响营养供应，甚至侵袭和转移至其他部位，进一步威胁患者的健康。
为了应对这些挑战，癌症治疗的方法也在不断拓展。从局部治疗到全身治疗，再到区域治疗，每种方式都有其独特的优点和局限性。局部治疗如手术切除和放疗，通常在肿瘤附近进行，能够有效控制原发肿瘤的生长，但对转移或远处病变的处理能力有限。全身治疗则能够覆盖整个身体，适用于扩散性肿瘤或转移性疾病，但往往伴随着较大的毒副作用。而区域治疗则在局部和全身之间找到平衡，能够在提高肿瘤部位药物浓度的同时，降低全身毒性。然而，这些治疗方式的应用仍受限于肿瘤的位置、大小以及周围组织的特性。
瘤内注射作为一种新型的给药策略，正在成为癌症治疗领域的一个研究热点。通过将治疗药物直接注入肿瘤组织，这种方法能够有效提高局部药物浓度，同时减少全身暴露，从而降低毒副作用。此外，瘤内治疗还能够激活TME中的免疫细胞，促进系统性免疫反应，这对消除远处转移瘤和防止复发具有重要意义。近年来，多种类型的免疫治疗药物，包括细胞因子、免疫调节抗体、病原体相关分子模式（PAMPs）、病毒和细菌，以及免疫细胞，都被尝试用于瘤内注射治疗。这些研究不仅拓展了癌症治疗的手段，也为未来的临床应用提供了更多可能性。
细胞因子是瘤内治疗中的一种重要药物类别，它们能够调节免疫系统的功能。例如，IL-2和IL-12已被广泛研究用于瘤内注射，以增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性。然而，这些细胞因子在系统性给药时常常伴随较高的毒性，因此研究者们尝试通过局部给药来降低其副作用。此外，一些改良版本的细胞因子，如通过化学修饰或结合其他免疫刺激剂，已被用于提高其治疗效果。在临床试验中，瘤内注射IL-12显示出对局部和远处肿瘤的显著抑制作用，并且在某些情况下能够诱导持久的免疫记忆。这种策略不仅提高了药物的靶向性，还为免疫治疗的优化提供了新的思路。
免疫调节抗体是另一类重要的瘤内治疗药物，它们能够阻断免疫检查点信号，从而恢复T细胞的活性。例如，针对CTLA-4和PD-1的抗体已被用于系统性免疫治疗，但在瘤内给药时，它们能够更有效地减少全身毒性，同时增强抗肿瘤反应。在某些研究中，瘤内注射免疫检查点阻断剂不仅能够促进T细胞的活化，还能显著提高治疗效果，特别是在与放疗或纳米颗粒联合使用时。此外，一些针对共刺激分子（如OX40和CD40）的抗体也被研究用于瘤内治疗，以增强免疫细胞的激活和招募，从而促进抗肿瘤免疫反应。
病原体相关分子模式（PAMPs）作为天然的免疫激活剂，也被用于瘤内治疗。PAMPs能够通过与Toll样受体（TLRs）相互作用，触发先天免疫反应，并增强抗原呈递。例如，TLR3和TLR7/8的激动剂已被用于瘤内治疗，以促进肿瘤细胞的免疫识别和清除。同时，STING通路也被认为是潜在的治疗靶点，其激动剂在瘤内给药时能够诱导强烈的免疫反应，包括促炎性细胞因子的释放和T细胞的活化。一些研究已经表明，将STING激动剂与免疫检查点阻断剂或化疗药物结合使用，能够显著提高治疗效果，这为瘤内治疗的组合策略提供了新的方向。
病毒和细菌作为瘤内治疗的载体，也被广泛研究。某些病毒，如溶瘤病毒（oncolytic viruses），能够特异性地感染和裂解癌细胞，同时激活免疫系统。例如，腺病毒和单纯疱疹病毒（HSV-1）已被工程化以表达免疫刺激因子，如IL-12或GM-CSF，从而增强其抗肿瘤效果。这些病毒不仅能够直接杀死癌细胞，还能通过释放肿瘤抗原，激发机体的免疫反应。同样，细菌也被用作治疗载体，特别是某些工程化菌株，如沙门氏菌（Salmonella Typhimurium）和大肠杆菌（Escherichia coli），它们能够在肿瘤微环境中存活并释放免疫刺激物质，从而增强抗肿瘤免疫反应。这些研究为瘤内治疗提供了更多选择，同时也为开发更安全、更有效的治疗策略奠定了基础。
除了病毒和细菌，免疫细胞本身也被用于瘤内治疗。例如，CAR-T细胞疗法和树突状细胞（DCs）疗法在瘤内给药时能够更有效地激活免疫系统。CAR-T细胞通过基因工程表达特定的抗原受体，能够靶向识别和杀死癌细胞，但其在实体瘤中的应用仍面临挑战，如免疫抑制环境和血管异常。通过瘤内注射CAR-T细胞，可以提高其在肿瘤部位的存活率和活性，从而增强抗肿瘤效果。同样，DCs作为重要的抗原呈递细胞，也被用于瘤内治疗，以促进T细胞的活化和增殖。这些研究不仅拓展了瘤内治疗的范围，也为未来的个性化治疗提供了新的思路。
综上所述，瘤内注射作为一种新型的癌症治疗策略，正在成为研究的热点。它能够提高局部药物浓度，减少全身毒性，同时激发全身性免疫反应，为癌症治疗提供了更多可能性。随着对肿瘤微环境和免疫系统相互作用的深入研究，瘤内治疗的潜力将进一步被挖掘。此外，瘤内治疗与其他治疗方式的联合应用，如放疗、化疗或免疫检查点阻断剂，也可能带来更好的治疗效果。未来，随着纳米技术、基因工程和免疫调节策略的不断发展，瘤内治疗有望成为癌症治疗的重要组成部分，为患者带来更安全、更有效的治疗选择。
