Digadoglucitol：一种新型高弛豫率MRI造影剂，基于[Gd(HP-DO3A)]的二聚化反应及分子内原位催化的交换反应机制

《Chemical & Biomedical Imaging》：Digadoglucitol: A New High Relaxivity MRI Contrast Agent Based on the Dimerization of [Gd(HP-DO3A)] and Activated Intramolecular Catalysis of the Prototropic Exchange

本文设计并合成了双核GBCA digadoglucitol，通过d-葡萄糖胺连接两个[Gd(HP-DO3A)]单元，利用内源配位质子交换和外源水分子贡献显著提高relaxivity（达10.05 mM?1s?1），剂量减半仍保持非劣效图像对比度，稳定性与单核类似，药代动力学与Gadovist相似。

　　### 深入解析：Digadoglucitol 的结构与性能研究

在医学影像学领域，磁共振成像（MRI）的广泛应用依赖于高效的对比剂。这些对比剂能够显著提高影像信号强度（SI）的对比度，使得健康组织与病变区域之间的差异更加明显。目前，Gd(III) 基对比剂（GBCA）是MRI中最为常用的增强剂之一，它们通过影响水分子的纵向弛豫率（r1）来增强影像的对比度。r1值越高，意味着在较低的对比剂浓度下也能实现良好的影像增强效果，从而减少患者所需的药物剂量，降低潜在的副作用。因此，研发具有更高r1值和良好稳定性的GBCA一直是研究的热点。

Digadoglucitol是一种新型的双核Gd(III)对比剂，其结构基于两个[Gd(HP-DO3A)]单元通过一个含有葡萄糖胺基团的连接体偶联而成。与目前广泛使用的GBCA相比，digadoglucitol表现出更高的r1值，使得其能够在较低剂量下达到与现有对比剂相当的影像增强效果。这种高r1值的特性源于其合理的分子设计，旨在利用分子内催化作用，促进配位的-OH基团的质子交换，并且通过葡萄糖胺的羟基功能团，增强第二配位壳层对弛豫过程的贡献。因此，digadoglucitol不仅具有更高的影像增强能力，还保持了与原始[Gd(HP-DO3A)]类似的良好动力学和热力学特性，如SAP/TSAP比值为2/3。

为了进一步研究digadoglucitol的性能，研究人员对它的结构、热力学、动力学、弛豫性质以及生物分布和体内MRI特性进行了全面的分析。通过HPLC分离，得到了三种不同构型的异构体（D1、D2、D3），其积分比例为2:1:1。这些异构体的结构特征与配位几何结构密切相关，其中SAP和TSAP两种构型的差异主要体现在环状结构的螺旋性以及连接臂的旋转方式上。在固体状态下，digadoglucitol的配位多面体主要表现为被帽的正方反棱柱（SAP）或被帽的扭曲正方反棱柱（TSAP）结构，这种结构差异对分子的稳定性和弛豫性能有重要影响。

进一步的研究表明，digadoglucitol的结构设计不仅提高了其r1值，还通过优化分子的物理化学性质，如水溶性和分子量，增强了其在体内的稳定性。这种稳定性使其在体内具有较低的转金属化倾向，从而减少了Gd(III)离子的释放风险。此外，digadoglucitol的结构还允许其在不同的pH条件下表现出不同的弛豫行为。例如，在pH 5到9的范围内，去质子化的葡萄糖胺氮原子可以作为碱，催化配位-OH基团的质子交换，从而显著提高观察到的r1值。这种催化作用不仅增强了对比剂的性能，还使其在体内具有更好的影像增强能力。

在生物分布和体内MRI研究中，digadoglucitol与[Gd(BT-DO3A)]表现出相似的行为。两者均在体内快速分布，并在30分钟内出现显著的信号增强，随后迅速清除。值得注意的是，digadoglucitol在相同剂量下表现出比[Gd(BT-DO3A)]更高的信号增强效果，而在较低剂量下也能达到类似的影像增强能力。这种高效的影像增强性能使得digadoglucitol在临床应用中具有显著的优势，尤其是在需要减少对比剂剂量的情况下。

此外，digadoglucitol的结构设计还考虑了其在不同环境下的表现。在生理pH条件下，其分子内的氢键网络可以促进-OH基团的质子交换，从而提高其r1值。而在高pH条件下，OH?离子的催化作用进一步增强了这一过程。这种多重机制使得digadoglucitol在多种pH环境下均能表现出良好的影像增强能力，提高了其在临床应用中的适用性。

总的来说，digadoglucitol的结构设计和性能优化使其成为新一代高性能MRI对比剂的优秀代表。它不仅保持了原始[Gd(HP-DO3A)]的优良特性，还通过引入葡萄糖胺基团，显著提高了其r1值和稳定性。这些特性使得digadoglucitol在体内具有良好的影像增强能力和较低的毒性风险，为未来的MRI对比剂研发提供了新的思路和方向。