l-半胱氨酸-谷胱甘肽混合二硫化物是一种新型的、具有生物利用度的巯基修饰谷胱甘肽前体，能够保护肝脏免受短期高胆固醇血症引起的早期损伤

《Chemical Research in Toxicology》：l-Cysteine-Glutathione Mixed Disulfide, a Novel Bioavailable Sulfhydryl-Modified Glutathione Precursor, Protects against Early Liver Injury Induced by Short-Term Hypercholesterolemia

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）与线粒体谷胱甘肽（mGSH）水平下降及膜流动性改变相关，本研究通过MCD和HC饮食模型评估L-半胱氨酸-谷胱甘肽二硫键（L-CySSG）的保护作用，发现其虽未显著恢复mGSH，但通过抗氧化和抗炎机制减轻肝损伤，与SAM和NAC存在疗效差异。

　　本研究聚焦于探讨一种新型的谷胱甘肽（GSH）前体化合物——L-半胱氨酸-谷胱甘肽二硫键（L-CySSG）在改善肝脏损伤中的潜在作用。GSH是细胞内一种重要的抗氧化剂，广泛存在于各种细胞器中，尤其在维持线粒体功能方面发挥着关键作用。线粒体作为细胞能量代谢的核心场所，同时也是活性氧（ROS）的主要来源之一，其功能受到氧化应激的严重影响。当线粒体中GSH的水平下降时，ROS的积累可能导致线粒体膜结构破坏、氧化损伤加剧，从而引发一系列病理变化，包括肝细胞损伤、炎症反应、纤维化以及细胞凋亡等。这些变化在多种肝脏疾病中被观察到，如代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和高胆固醇血症等。

L-CySSG是一种具有潜在抗氧化特性的化合物，它在哺乳动物细胞中自然生成，且具有良好的口服生物利用度。这一特性使其在治疗某些与氧化应激相关的疾病时可能具有优势，因为传统的GSH补充方式常常受到酶解作用的限制，导致其在体内的稳定性较差。相比之下，L-CySSG可能能够更有效地被机体吸收并发挥功能，尤其是在肝脏受损的情况下。此外，L-CySSG还被发现具有一定的膜渗透能力，能够通过与半胱氨酸进行硫醇-二硫键交换反应，从而在细胞内释放GSH，增强其抗氧化能力。

在本研究中，L-CySSG与两种经典的GSH前体——N-乙酰半胱氨酸（NAC）和S-腺苷甲硫氨酸（SAM）——一同被用于评估其对肝脏保护的潜力。研究采用了两种不同的动物模型：一种是甲硫氨酸-胆碱缺乏饮食（MCD），这种饮食常用于模拟非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的病理过程；另一种是高胆固醇饮食（HC），这种饮食更接近于高脂血症和动脉粥样硬化等代谢性疾病。这两种模型都与线粒体膜流动性变化密切相关，而线粒体膜流动性是影响GSH进入线粒体的关键因素。

在MCD模型中，研究发现L-CySSG虽然不能像SAM那样显著恢复线粒体内的GSH水平，但它仍然能够有效减轻肝脏损伤。这种保护作用可能源于其在细胞内的其他作用机制，如直接清除自由基、调节炎症反应或影响细胞内信号通路等。此外，在HC模型中，L-CySSG同样表现出对肝脏的保护作用，尽管它未能恢复线粒体内的GSH水平，但通过降低氧化应激标志物和炎症因子的表达，为肝脏提供了一定的防御能力。这些发现表明，L-CySSG可能在某些情况下通过非依赖于线粒体GSH恢复的机制发挥其保护作用。

研究还发现，SAM和NAC在改善肝脏功能方面表现出一定的相似性，但SAM的作用更为显著。SAM不仅能够通过提供半胱氨酸促进GSH的合成，还能够通过调节线粒体膜的流动性，增强GSH向线粒体的转运。这种双重作用使得SAM在应对由线粒体膜流动性改变导致的GSH转运障碍时，能够更有效地恢复线粒体内的抗氧化能力。相比之下，NAC和L-CySSG的作用主要集中在GSH的合成和直接清除ROS上，它们的保护效果可能部分依赖于线粒体膜的完整性。因此，在线粒体膜受损的情况下，NAC的保护作用可能受限，而L-CySSG则可能通过其他方式发挥其功能。

进一步的实验结果显示，L-CySSG在体外和体内均表现出一定的肝脏保护能力，尤其是在处理由脂多糖（LPS）引起的肝损伤时。LPS是细菌内毒素，能够激活肝脏中的巨噬细胞，导致炎症因子的释放和ROS的过度产生，从而引发严重的肝损伤。在LPS诱导的肝损伤模型中，L-CySSG和SAM均能有效降低转氨酶水平，表明它们对肝脏细胞具有一定的保护作用。然而，NAC的效果则不如前两者显著，这可能与其在体内无法有效恢复线粒体内的GSH水平有关。

此外，研究还发现，L-CySSG能够通过影响线粒体相关转运蛋白的表达，如OGC（2-氧戊二酸载体），来改善线粒体的抗氧化能力。OGC的表达水平在高胆固醇饮食和LPS处理后显著下降，而L-CySSG和SAM的治疗能够部分恢复其表达。这表明，L-CySSG可能通过促进线粒体转运蛋白的活性，间接增强线粒体内的GSH水平，从而改善线粒体功能和细胞的抗氧化能力。

研究还指出，L-CySSG的生物利用度是其在治疗中具有潜力的重要因素。在体内实验中，L-CySSG表现出良好的口服吸收能力，这使其成为一种有前景的治疗药物。相比之下，传统的GSH补充方式由于受到酶解作用的限制，往往在体内无法有效维持其活性。因此，L-CySSG的这一特性可能使其在某些疾病状态下更具优势，尤其是在需要长期维持体内GSH水平的情况下。

尽管L-CySSG在某些方面不如SAM那样高效地恢复线粒体内的GSH水平，但其在改善肝脏氧化应激和炎症反应方面的作用不可忽视。研究发现，L-CySSG能够显著降低肝脏组织中的氧化损伤标志物，如8-羟基脱氧鸟苷（8-OHG）和4-羟基壬烯醛（4-HNE），并且能够减少炎症因子的表达，如F4/80和NLRP3。这些结果表明，L-CySSG可能通过多种机制参与肝脏的保护过程，而不仅仅是通过恢复GSH水平。

此外，L-CySSG在调节钙离子平衡方面也展现出一定的潜力。它能够通过与钙感应受体相互作用，增强该受体对细胞外钙离子的敏感性，从而影响钙离子的动态平衡。这种作用可能在多个器官中发挥作用，如甲状旁腺、肾脏和骨骼等。因此，L-CySSG可能不仅仅局限于肝脏保护，还可能在更广泛的生理过程中发挥作用。

综上所述，L-CySSG作为一种新型的GSH前体化合物，显示出在肝脏保护方面的良好潜力。尽管其在恢复线粒体GSH水平方面不如SAM，但它在改善氧化应激、炎症反应以及调节钙离子平衡等方面具有独特的优势。这些发现为未来研究L-CySSG在治疗与氧化应激和线粒体功能障碍相关的疾病提供了新的思路和方向。进一步的实验和临床研究将有助于更全面地了解L-CySSG的作用机制，并评估其在实际治疗中的应用价值。