综述：单电子转移介导的羰基化反应

《Chemical Reviews》：Recent Advances in Single-Electron-Transfer-Mediated Carbonylation

这篇综述系统总结了2000-2025年间单电子转移（SET）介导的羰基化反应研究进展，重点阐述了通过自由基机制实现C-H、C-X键活化和CO插入的创新策略。文章详细介绍了铁、钴、镍、铜等第一排过渡金属及钯、铑等第二排过渡金属催化体系，以及光氧化还原催化、电化学等金属自由方法，涵盖了羰基化反应在药物分子（如NSAIDs）、天然产物合成中的广泛应用，为绿色合成提供了重要参考。

　　

引言

单电子转移（SET）介导的羰基化反应是近年来有机合成领域的重要突破，它通过自由基中间体实现了传统双电子途径难以完成的化学转化。这种策略利用碳 monoxide（CO）作为C1合成子，通过金属催化或光催化等方式生成烷基或芳基自由基，进而与CO结合形成酰基自由基，最终与各类亲核试剂偶联构建羰基化合物。

铁催化体系

铁作为地球含量丰富的过渡金属，在SET羰基化反应中展现出独特优势。铁催化剂能够通过单电子转移过程活化C(sp³

值得注意的是，铁催化体系对醚类α-C-H键的羰基化表现出优异的选择性。环状醚和链状醚都能在温和条件下实现碳中心自由基的生成和后续羰基化过程。机理研究表明，在过氧化物存在下，醚氧邻位的碳中心自由基首先生成，随后被Co(II)捕获形成Co(III)中间体，经过配体交换、CO插入等步骤最终得到α-氧代酰胺产物。

钴催化体系

钴催化剂在SET羰基化反应中表现出丰富的反应模式。钴配合物能够有效促进C(sp³

在醚类的羰基化反应中，钴催化剂能够区分不对称醚中不同环境的氧α-C(sp³

钴催化体系还实现了α-氨基酸衍生物的合成。关键突破在于引入适当的吸电子基团来调节α-氨基烷基自由基的亲核性，从而为后续羰基化反应提供合适的极性匹配。这种催化策略展示了广泛的底物适用性和对敏感官能团的优异耐受性。

镍催化体系

镍催化羰基化反应的历史可追溯至1890年Mond发现Ni(CO)₄。但由于Ni(CO)₄的饱和配位 sphere限制了其反应性，直接使用CO气体进行镍催化羰基化一直面临挑战。

近年来，研究者通过使用CO替代物（如氯甲酸酯、金属羰基配合物、甲酸等）和调控CO缓慢释放等策略取得了重要进展。Skrydstrup小组利用钳形配体与镍中心的强三齿配位，成功实现了苄基溴与烷基锌试剂的羰基化Negishi偶联，这是首例镍催化两个sp³碳片段间的羰基化偶联。

镍催化体系还成功应用于α-溴代腈的羰基化，以高达83%的收率获得β-酮腈。该转化使用易于获取且稳定的镍(II)钳形络合物作为催化剂，展示了广泛的官能团耐受性。

铜催化体系

铜配合物因其可及的氧化态（0到+3）和优异的单电子过程催化性能，在SET羰基化反应中得到广泛应用。低价铜可以还原亲电试剂生成单电子物种，而铜(II)物种作为有效的单电子氧化剂，可以通过内球机制氧化自由基形成高价铜(III)中间体。

铜催化体系实现了烷基芳烃的氧化羰基化，使用水作为氧源高效合成芳基乙酸酸。该协议使用NiBr₂和二苯基膦氧化物组成的催化体系，通过氧化羰基化从易得的烷基芳烃和水直接合成高附加值的芳基乙酸酸。

铜催化还实现了环境条件下通过远程自由基偶联催化安装CO。该转化通过顺序单电子转移、1,5-氢原子转移和后续CO插入进行，在环境压力和氧化还原中性条件下表现出广泛的官能团耐受性和卓越的位点选择性。

第二排过渡金属体系

钯、铑、钌等第二排过渡金属在传统羰基化化学中已成为不可或缺的部分，其中钯基催化剂是C(sp²

钌基配合物（如Ru₃(CO)₁₂）作为替代催化剂正在兴起，能够实现光化学或电化学C-X活化途径，补充了传统的钯体系。在这些催化循环中，Ag(I)物种经常被用作卤化物清除剂，加速氧化加成并提高周转效率。

随着配体设计和反应工程的不断改进，4d金属催化剂在单电子转移羰基化方面也取得了显著进展。这些体系通常整合光氧化还原催化，通过自由基途径实现具有挑战性的C(sp³)-卤键或惰性底物的活化，从而扩展了可获得的底物范围。

金属自由体系

随着对资源稀缺性和环境问题关注的日益增长，开发经济且环境可持续的合成方法学吸引了越来越多关注。无金属转化避免了昂贵过渡金属催化剂的使用，并消除了金属污染的风险，代表了一种有吸引力的合成途径。

无金属体系实现了烷烃的氧化羰基化，以高达86%的收率获得所需的羰基产物。随后开发了使用CO和胺对烷烃进行氧化双羰基化的突破性方法，形成α-酮酰胺，该方法完全无过渡金属，依赖于自由基介导的途径。

可见光诱导的无金属羰基化策略也取得了重要进展。有机光氧化还原催化剂能够促进简单烷烃和烯烃的羰基化偶联，高效合成各种α,β-不饱和酮。机理上，4CzIPN的激发态被N-烷氧基嗪盐氧化，产生氧中心自由基，随后通过HAT过程从烷烃底物中提取氢原子，产生的烷基自由基在CO存在下进行羰基化并与芳基烯烃偶联，最终得到所需的酮产物。

结论与展望

SET介导的羰基化反应正处于羰基化化学的前沿，为长期存在的合成挑战提供了创新解决方案。尽管取得了显著进展，但仍存在几个关键挑战和机遇，为未来的探索提供了肥沃的土壤。

一个有望的方向是基于地球含量丰富、廉价和环境良性来源的新型氢原子转移（HAT）试剂的设计和开发。此类试剂有望在自由基生成中实现前所未有的位点和化学选择性水平，从而实现高度控制的羰基化过程。

此外，将底物范围扩展到包括反应性较低的化学键，如C-F、C-O和C-C键，不仅将增强SET羰基化的多功能性，还将推动催化剂设计和机理理解的边界。

同样重要的是建立能够在低压下有效捕获CO或直接使用CO₂作为CO源的通用催化平台。此类平台不仅将提高这些转化的操作简单性和可持续性，还将促进同位素标记CO的掺入，这是药物合成和分子成像应用的关键特征。

机理研究，包括计算建模和原位光谱技术，对于阐明反应途径和优化催化剂性能至关重要。

总之，SET介导的羰基化转化的出现为简化合成以发现新颖的基础反应性带来了无数机遇。持续致力于扩展试剂多样性、底物范围和催化效率有望在复杂羰基结构的合成中开启新视野，从而丰富现代有机合成的景观。