用于设计纯亚稳态多形体分离过程的水晶动力学研究方法

《Crystal Growth & Design》：Methodology of Crystallization Kinetics Investigation for Designing Isolation Process of Pure Metastable Polymorph

药物活性成分结晶过程中多晶形控制是关键质量属性管理的难点。本研究提出一种结合原位拉曼光谱测定临界转变温度与聚热法评估亚稳晶形成核动力学的新方法，为工艺设计提供理论依据，有效分离亚稳态晶形。

　　

在活性药物成分（API）的结晶过程中形成不需要的多晶型是控制API产品质量的关键质量属性（CQA）时常见的问题。分离出纯的亚稳态结晶形式可以带来诸多好处，包括更好的溶解性能和后续加工过程中的更优性能等，但这通常比分离出纯的稳定态形式要困难得多。为了开发出可靠的API分离工艺，一种有效的方法是基于系统的热力学和动力学特性，从一开始就进行合理的设计。然而，在药物开发的早期阶段，往往缺乏足够的实验数据来深入理解多晶型结晶的动态过程。在这项研究中，我们提出了一种实用的方法来获取关键数据并指导工艺设计，以实现可靠的多晶型控制。该方法是通过解决分离两种溶解度特征几乎重叠的多晶型之一的难题而开发的。具体步骤包括：(a) 使用原位拉曼光谱通过转化动力学测量来确定对映异构多晶型对之间的临界转变温度（T_t）；(b) 使用多温法在较低温度范围内评估亚稳态多晶型的成核动力学。该方法展示了如何利用所获得的关键数据来合理设计工艺，并控制其中一种多晶型的分离过程，尤其是在较低温度范围内分离亚稳态形式。