受生物启发的多种结构类型石松碱的全合成方法

《Journal of the American Chemical Society》：Bioinspired Total Syntheses of Skeletally Diverse Lycopodium Alkaloids

石松科生物碱合成中，基于phlegmarine骨架设计通用中间体，实现12种生物碱五类碳骨架的集体不对称合成。关键步骤包括八步商业化(R)-薄荷酮制备的中间体，通过立体选择性Michael加成和关键碳-碳键形成及骨架重排，成功构建huperzimine、lycodine等五类骨架，并首次完成含[6/6/5/6/7]五环笼状结构的(?)-hupserrine A不对称全合成，其IC50=10.6 μM显示5-HT3A受体抑制活性。

　　

Phlegmarine骨架被广泛认为是石松类（Lycopodium）生物碱合成过程中的关键中间体。基于这一认识，我们设计了一种源自phlegmarine的通用中间体，利用该中间体可以实现对12种具有不同碳骨架的石松生物碱的集体、不对称全合成。该中间体是通过使用市售的(R-)-pulegone，按照八步合成流程制备得到的，其中立体选择性的Michael加成反应是关键步骤。随后通过选择性构建碳-碳键（C4–C10、C4–C12、C1–C14和C4–C13），并结合骨架重排，成功获得了五种生物碱骨架：huperzimine、lycodine、lycopodine和phlegmarine类化合物，分别对应于(?)-hupserrine A、(?)-β-obscurine、(?)-lycopodine、(?)-cermizine B以及lyconadin C的非对映异构体。此外，我们还实现了(?)-hupserrine A的首次不对称全合成，该化合物具有复杂的[6/6/5/6/7]五环笼状结构，并能抑制5-HT3A受体（IC₅₀ = 10.6 μM）。