用于分子胶三元结构预测的Cofolding方法基准测试

《Journal of Chemical Information and Modeling》：Benchmarking Cofolding Methods for Molecular Glue Ternary Structure Prediction

分子胶三元复合物计算建模研究构建MG-PDB数据集及MGBench评估基准，系统评估五款折叠模型对221个非共价分子胶三元复合物的预测能力。结果显示AlphaFold 3表现最佳但存在记忆偏差，模型在大型界面、域间复合物及分子胶降解三元结构建模中存在显著缺陷，亟需新型计算框架提升预测精度。

　　

分子胶（Molecular Glues，MGs）是一种新兴的治疗范式，能够诱导或稳定蛋白质-蛋白质相互作用（Protein-Protein Interactions，PPIs），在构建新型互作组（neomorphic interactomes）和靶向蛋白质降解方面具有广泛的应用。然而，目前的发现工作主要局限于实验筛选，而基于计算机的（in silico）分子胶理性设计仍面临巨大挑战。实现理性设计的关键步骤在于精确的三元复合物建模，但由于涉及小分子诱导的从头 PPIs（de novo PPIs），这一领域研究较少且难度较高。在此，我们测试了近期开发的几种协同折叠模型（包括AlphaFold 3、Boltz-1、Chai-1、Protenix和RoseTTAFold All-Atom）的能力。尽管这些模型并未专门针对三元复合物结构进行训练，但它们学习多种原子间相互作用的能力是否能够很好地泛化到这类三元系统中仍是一个未解之谜。我们系统地整理了一个名为MG-PDB的数据集，其中包含221个非共价结合的分子胶参与的三元复合物。同时引入了MGBench作为全面的基准数据集，该数据集通过严格的时间划分方法排除了所有用于协同折叠模型训练的三元结构。我们的基准测试结果显示，AlphaFold 3在PPI界面预测（50.6%的成功率）和分子胶-蛋白质相互作用恢复（32.9%的成功率）方面表现最佳。然而，同源性分析表明，其大部分成功预测实际上是基于记忆机制实现的。进一步分析揭示了当前协同折叠方法在预测分子胶三元结构时存在的三个问题：首先，这些方法难以准确模拟大型相互作用界面；其次，与结构域-基序（domain-motif）相互作用相比，它们对结构域-结构域（domain-domain）相互作用的预测准确性明显较低；最后，在准确模拟含有分子胶降解剂的三元复合物方面也存在挑战。我们指出这些模型依赖于现有的相互作用模式，并强调了开发新型E3连接酶系统的必要性。这些发现揭示了现有方法在理解分子胶参与的三元复合物原子级相互作用规律方面的根本缺陷。作为完全开放的资源，MG-PDB和MGBench为分子胶三元复合物建模建立了重要的基准，为未来协同折叠方法的研究提供了明确的标准。