快速可靠的基于核磁共振（NMR）的片段评分方法在药物发现中的应用

《Journal of the American Chemical Society》：Fast and Reliable NMR-Based Fragment Scoring for Drug Discovery

核磁共振（NMR）在片段药物发现（FBDD）中用于检测弱相互作用，但传统结合亲和力（Kd）测定耗时。本研究开发SHARPER NMR结合机器学习技术，通过仅两个滴定点即可快速排序配体亲和力，将每天可分析的配体数量从传统方法的数十提升至144个，显著加速候选药物开发。

　　

基于片段的药物发现（FBDD）是一种用于开发新疗法的强大策略。分子片段会与目标蛋白进行筛选，其相互作用通常表现为较低的亲和力。核磁共振（NMR）光谱非常适合检测这种微弱的蛋白-配体相互作用，因此常被应用于FBDD中。然而，尽管NMR在初步筛选中非常有效，但后续用于测量结合亲和力（即K_D值）的NMR实验既费时又费力。为了解决这一挑战，我们开发了一种创新的SHARPER NMR片段评分技术。SHARPER NMR的高灵敏度显著减少了数据采集时间，从而能够更快、更准确地从配体滴定曲线中量化片段K_D值。为了进一步加快片段评分速度，我们还开发了一个机器学习模型，该模型仅通过两个SHARPER滴定点就能准确地对片段亲和力进行排序。这种综合方法被称为“ML-boosted ¹H LB SHARPER NMR”，它大幅节省了时间；使用600 MHz的QCI低温探头，在我们的条件下，一天内可以测定多达144种配体的K_D值，而传统方法只能测定少数几种。所提出的方法将缩短从发现候选化合物到获得实际药物的转化时间，通过快速可靠地评估片段结合情况，在FBDD的早期阶段为决策提供有力支持。