利用虚拟配体辅助筛选技术，通过光激发钯催化作用从烷基酮类化合物中生成酮基自由基

《Journal of the American Chemical Society》：Virtual Ligand-Assisted Screening for the Generation of Ketyl Radicals from Alkyl Ketones via Photoexcited Palladium Catalysis

光催化钯催化剂与虚拟配体筛选策略结合，成功实现烷基酮单电子还原生成自由基中间体，解决了传统还原剂SmI?的过量使用和溶解度问题，并拓展了偶联反应的底物范围至未活化的烯烃和炔烃。

　　本研究聚焦于一种全新的反应策略，旨在通过光激发的钯催化剂实现对烷基酮的单电子还原，从而生成酮基自由基，并进一步推动后续的碳-碳键形成反应。传统上，酮基自由基的生成通常依赖于强还原剂，如钠、钾或钛(III)化合物，而近年来，通过光还原催化、硼基自由基及酮到酮基自由基前体的转化策略，为实现更加温和且高效的反应提供了新的可能性。尽管如此，对于烷基酮的单电子还原，由于其通常比芳基酮具有更负的还原电位（例如环己酮：E_p/2 = ?2.73 V），这一反应仍然面临较大的挑战。为克服这一限制，研究者们尝试使用更强的还原能力的试剂，但效果并不理想。

为了进一步探索这一领域，研究团队开发了一种基于计算化学的虚拟配体辅助筛选（VLAS）方法。这种方法利用虚拟配体模型来模拟实际配体的电子和空间效应，从而在量子化学计算中快速识别出最优的配体结构。通过系统评估具有不同电子和空间性质的虚拟磷化氢配体，研究者们建立了一套指导配体设计的理论框架，以有效抑制反向电子转移（BET）并促进所需的反应过程。该策略不仅实现了对烷基酮的高效还原，还推动了多种碳-碳键形成反应，包括涉及非活化烯烃和炔烃的还原偶联反应和类似Heck的反应。这些反应在传统SmI₂催化体系中难以实现，因此这一方法为有机合成开辟了新的可能性。

本研究的核心在于对光激发钯物种反应机制的深入理解，以及通过计算化学手段对反应路径的系统分析。研究者们首先通过实验验证了光激发钯物种对烷基酮的还原能力，并观察到反应在没有有效抑制BET的情况下难以进行。通过调整配体的电子和空间参数，研究团队成功优化了反应条件，使得BET的抑制成为可能。例如，使用特定的配体结构，如具有三个对甲氧基苯基基团的L4，能够显著提高反应效率，生成高产率的产物。这表明，通过合理设计配体，可以有效控制单电子转移过程，从而实现更高效的反应。

在反应机理方面，研究者们发现，光激发的钯催化剂在可见光照射下被激发至单重激发态，随后弛豫至三重态。三重态钯物种与酮反应生成酮基自由基中间体，这一过程受到配体性质的显著影响。通过计算化学方法，研究团队识别出关键的反应步骤，并发现电子富集的配体能够有效降低BET的发生概率，从而提高反应的可行性。此外，配体的空间效应也对反应路径产生重要影响，紧凑的配体结构有助于稳定反应中间体，促进反应的进行。

为了验证这些理论预测，研究团队进行了一系列实验。实验结果显示，L4在所有测试的配体中表现最佳，能够高效生成酮基自由基并推动后续的反应。而L2和L3虽然在计算预测中显示出较高的反应性，但在实验中产率较低，这可能是由于配体结构的差异导致的。通过进一步的分析，研究者们发现，L4能够优先形成PdL₃结构，而L2和L3则倾向于形成PdL₂结构，这表明配体的电子和空间特性在反应过程中起着关键作用。

在反应条件的优化方面，研究团队通过调整酸和溶剂的种类及用量，进一步提高了反应效率。例如，使用二甲基亚砜（DMSO）作为溶剂，并将酸的用量调整为5当量，能够显著提高反应的产率。此外，研究者们还发现，不同类型的底物在反应中表现出不同的反应路径和产率。例如，含有预烯基或同预烯基的底物能够高效生成六元环的Heck型产物，而含有苯乙烯型烯烃的底物则生成内部烯烃的产物。这些结果表明，该反应体系具有广泛的底物适用性，能够处理多种类型的底物。

本研究还探讨了该方法在实际应用中的潜力。通过实验验证，L4在促进酮基自由基的生成和抑制BET方面表现出色，使得反应在温和条件下高效进行。相比之下，传统的SmI₂催化体系在处理非活化烯烃和炔烃时面临诸多限制，如需要过量的昂贵试剂、低溶解度导致的高稀释条件以及副反应的发生。而本研究的方法能够克服这些限制，为有机合成提供了一种更加高效和可持续的途径。

综上所述，本研究通过结合光激发过渡金属催化与计算化学指导的配体设计，开发了一种新型的反应策略。该方法不仅能够有效生成酮基自由基，还能推动多种碳-碳键形成反应，为有机合成开辟了新的方向。通过系统评估配体的电子和空间特性，研究者们建立了有效的设计指南，使得反应在温和条件下高效进行。这一成果为未来的有机合成提供了重要的理论基础和实践指导，具有广泛的应用前景。