高效且选择性强的A2B腺苷受体激动剂的构效关系

《Journal of Medicinal Chemistry》：Structure–Activity Relationships of Highly Potent and Selective A2B Adenosine Receptor Agonists

通过合成N6-取代腺苷类似物，发现12种新型A2B受体激动剂，其中化合物7和8对A2B受体选择性高且效力达亚纳摩尔级别，可有效抑制AngII诱导的心肌细胞肥大和TGFβ促进的成纤维细胞胶原合成，提示其治疗心血管重塑疾病的潜力。

　　

本研究合成了一系列以A_2B腺苷激动剂4为基础、经过N⁶位取代的腺苷衍生物，并使用稳定表达人类A_2BR的FlpINCHO细胞，通过cAMP积累测定法评估了这些化合物的A_2BR活性。实验共发现了12种新型A_2BR激动剂，其在A_2BR受体上的活性强度低于纳摩尔级别。其中效力最强的化合物含有5′-N-乙基羧酰胺结构（7，pEC₅₀ = 10.24）或稍短的N⁶烷基连接基团（8，pEC₅₀ = 10.17）。这两种化合物对A₁R、A_2AR和A₃R受体的选择性均较高。在细胞活性方面，母体化合物4以及含有5′-N-乙基羧酰胺的7均能减轻心肌细胞和成纤维细胞中AngII的刺激作用。此外，化合物4和7还能抑制TGFβ诱导的心脏成纤维细胞胶原合成。这些抗肥厚和抗纤维化作用表明，选择性A_2BR激动剂可能对以心脏重塑为主要机制的心血管疾病具有治疗潜力。