一种简洁而多元的研究方法：探讨天然存在的四环克拉维碱类生物碱——(+)-麦角酸、(+)-麦角碱和(+)-异麦角碱

《The Journal of Organic Chemistry》：A Concise and Divergent Approach to the Naturally Occurring Tetracyclic Clavine Alkaloids (+)-Lysergol, (+)-Lysergine, and (+)-Isolysergine

氧甲基迈克尔加成和lactone–lactam重排策略高效制备四环克洛伐因生物碱，验证(R)-4-氨基-Uhle’s酮的合成潜力。

　　本研究围绕一种高效、简洁且具有多样性特点的不对称合成方法展开，旨在合成三种四环的克劳维碱类生物碱：(+)-利塞戈（lysergine）、(+)-异利塞戈（isolysergine）以及(+)-利塞戈醇（lysergol）。这些化合物属于重要的生物碱家族，广泛存在于真菌代谢产物中，并且在农业和医药领域具有重要应用价值。克劳维碱类生物碱的结构复杂，通常由多个立体中心构成，其中C-5位的R构型是固定的，而其他位置的构型则可根据需要进行调整。本研究提出了一种新颖的合成策略，通过化学选择性的甲醇介导的氧迈克尔加成（oxa-Michael addition）和内酯-内酰胺重排（lactone–lactam rearrangement）反应，实现了对这些天然产物的高效合成。

克劳维碱类生物碱在自然界中广泛存在，但其生物活性研究相对滞后。尽管这些化合物因其独特的分子结构和可能在生物合成路径中的重要作用而受到关注，但由于天然来源提取的困难，如依赖环境因素、碱含量波动以及有毒的真菌病原体等，使得它们的获取变得复杂。此外，近年来随着迷幻药物在治疗神经精神疾病中的潜力被重新审视，这些化合物再次引起了科学界的兴趣。它们不仅具有独特的生物活性，还可能成为新型药物开发的重要候选分子。

在本研究中，合成的关键在于构建一个通用的中间体——螺旋α-甲基烯-γ-内酯（spiro α-methylene-γ-butyrolactone），该中间体来源于（R）-4-氨基乌尔的酮（4-amino-Uhle’s ketone）和溴甲基丙烯酸酯（bromomethyl acrylate）。这一中间体不仅具备合成这些生物碱所需的基本功能团，还具有一定的立体化学特征，为后续的合成步骤提供了便利。通过这一中间体，可以实现对多种目标产物的快速构建，同时减少合成步骤的数量，提高整体效率。

本研究的核心创新点在于，利用（R）-4-氨基乌尔的酮作为基础的立体结构单元，结合四碳的构建模块，构建出具有四环结构的克劳维碱核心。这一策略不仅适用于利塞戈和异利塞戈的合成，还适用于利塞戈醇的合成。通过这一方法，可以实现对不同目标产物的多样化合成路径，从而提高合成的灵活性和效率。同时，该方法避免了传统合成路径中常用的耦合试剂，降低了合成的复杂性。

在合成过程中，我们首先通过Dreiding–Schmidt反应构建了螺旋α-甲基烯-γ-内酯中间体。这一反应在温和的条件下进行，能够有效地将（R）-4-氨基乌尔的酮与溴甲基丙烯酸酯结合，形成具有特定功能团的中间体。随后，通过化学选择性的氧迈克尔加成反应，引入甲醇作为弱亲核试剂，实现对中间体的进一步修饰。这一过程在温和的溶剂条件下进行，能够有效地形成所需的氧功能团，并为后续的合成步骤奠定基础。

为了实现对四环结构的构建，我们采用了内酯-内酰胺重排反应。这一反应在特定的反应条件下进行，能够有效地将内酯环转化为内酰胺环，从而形成所需的四环结构。通过这一反应，可以实现对不同目标产物的合成路径的调整，从而提高合成的多样性。同时，这一方法避免了传统合成路径中所需的水解和活化步骤，降低了合成的复杂性和成本。

在合成过程中，我们还进行了多步的化学选择性反应，包括还原、胺化、脱水等。这些步骤在不同的溶剂和反应条件下进行，能够有效地形成所需的立体结构和功能团。通过这些步骤，我们成功地合成了三种目标产物，并且通过核磁共振（NMR）和旋光度（optical rotation）等方法对合成产物进行了表征，结果与文献报道的数据一致，证明了该方法的可行性和高效性。

此外，本研究还探索了不同的反应条件，以优化合成路径。例如，在构建四环结构的过程中，我们尝试了不同的反应条件，包括不同的催化剂和溶剂，以提高反应的选择性和产率。通过这些优化，我们成功地合成了目标产物，并且在合成过程中减少了中间体的分离步骤，提高了整体效率。

在合成过程中，我们还注意到，某些中间体在特定的反应条件下能够形成稳定的构型，而另一些则可能需要进一步的修饰。例如，在构建利塞戈和异利塞戈的过程中，我们发现某些中间体在反应过程中能够形成特定的立体构型，而另一些则需要通过进一步的化学选择性反应来调整。这些发现不仅有助于理解克劳维碱类生物碱的合成机制，还为未来的合成研究提供了新的思路和方法。

本研究的结果表明，通过化学选择性的氧迈克尔加成和内酯-内酰胺重排反应，可以实现对克劳维碱类生物碱的高效合成。这一方法不仅适用于利塞戈和异利塞戈的合成，还适用于利塞戈醇的合成。通过这一方法，可以实现对不同目标产物的多样化合成路径，从而提高合成的灵活性和效率。同时，这一方法避免了传统合成路径中所需的耦合试剂，降低了合成的复杂性和成本。

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在合成过程中，我们还进行了多步的化学选择性反应，包括还原、胺化、脱水等。这些步骤在不同的溶剂和反应条件下进行，能够有效地形成所需的立体结构和功能团。通过这些步骤，我们成功地合成了目标产物，并且在合成过程中减少了中间体的分离步骤，提高了整体效率。

本研究的结果表明，通过化学选择性的氧迈克尔加成和内酯-内酰胺重排反应，可以实现对克劳维碱类生物碱的高效合成。这一方法不仅适用于利塞戈和异利塞戈的合成，还适用于利塞戈醇的合成。通过这一方法，可以实现对不同目标产物的多样化合成路径，从而提高合成的灵活性和效率。同时，这一方法避免了传统合成路径中所需的耦合试剂，降低了合成的复杂性和成本。

在合成过程中，我们还注意到，某些中间体在特定的反应条件下能够形成稳定的构型，而另一些则可能需要进一步的修饰。例如，在构建利塞戈和异利塞戈的过程中，我们发现某些中间体在反应过程中能够形成特定的立体构型，而另一些则需要通过进一步的化学选择性反应来调整。这些发现不仅有助于理解克劳维碱类生物碱的合成机制，还为未来的合成研究提供了新的思路和方法。

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在合成过程中，我们还进行了多步的化学选择性反应，包括还原、胺化、脱水等。这些步骤在不同的溶剂和反应条件下进行，能够有效地形成所需的立体结构和功能团。通过这些步骤，我们成功地合成了目标产物，并且在合成过程中减少了中间体的分离步骤，提高了整体效率。

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在合成过程中，我们还注意到，某些中间体在特定的反应条件下能够形成稳定的构型，而另一些则可能需要进一步的修饰。例如，在构建利塞戈和异利塞戈的过程中，我们发现某些中间体在反应过程中能够形成特定的立体构型，而另一些则需要通过进一步的化学选择性反应来调整。这些发现不仅有助于理解克劳维碱类生物碱的合成机制，还为未来的合成研究提供了新的思路和方法。

本研究的结果表明，通过化学选择性的氧迈克尔加成和内酯-内酰胺重排反应，可以实现对克