3-TYP 通过抑制 Sirtuin 3 防止射血分数保持正常的心力衰竭

《Journal of Molecular Histology》：3-TYP protects against heart failure with preserved ejection fraction by inhibiting Sirtuin 3

HFpEF与Sirt3抑制剂3-TYP改善心脏代谢的研究：通过高脂饮食和链脲佐菌素处理SHR大鼠建立HFpEF模型，发现抑制Sirt3可逆转心脏肥大、纤维化及内质网应激，为代谢相关HFpEF治疗提供新靶点。

　　

摘要

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）以舒张功能障碍为特征，常见于老年人、糖尿病患者、高血压患者和肥胖患者。越来越多的证据表明，sirtuins与HFpEF中的心肌损伤之间存在密切关系。本研究旨在探讨sirtuin 3（Sirt3）是否参与了HFpEF的发生。Wistar-Kyoto（WKY）大鼠作为对照组，而自发性高血压大鼠（SHRs）被随机分为三组：SHR组、HFpEF组和HFpEF+3-TYP组。除WKY组和SHR组的大鼠外，其他组的大鼠被喂食高脂饮食（45%），并接受链脲佐菌素（35 mg/kg）的腹腔注射以建立HFpEF模型。此外，使用3-TYP抑制Sirt3以进一步探究该过程中关键分子的调控机制。通过超声心动图评估心脏功能，通过显微镜观察组织学变化，并通过透射电子显微镜观察内质网（ER）和线粒体的形态。Western blotting用于检测内质网应激（ERS）和与线粒体自噬相关的蛋白质水平。在高脂喂养和链脲佐菌素腹腔注射后，SHR组的舒张功能明显受损，运动耐受性下降，心脏肥大和纤维化加重，Sirt3蛋白表达增加。3-TYP的治疗显著逆转了这些变化。当Sirt3表达增加时，内质网应激和线粒体自噬也随之增加。沉默Sirt3可显著降低代谢应激引起的过度内质网应激和线粒体自噬。3-TYP通过抑制Sirt3来减轻心脏肥大并改善HFpEF患者的功能，从而预防代谢紊乱和过度的内质网应激。这些发现表明，3-TYP可能是治疗代谢综合征相关HFpEF患者的有前景的治疗候选药物。