侵袭性真菌感染在墨西哥东北部儿科血液肿瘤患者中的流行病学与临床特征研究

《Annals of Hematology》：Epidemiology and clinical characterization of invasive fungal infections in pediatric hemato-oncologic patients at a tertiary referral center in Northeastern Mexico

本刊推荐：为解决拉丁美洲地区儿科血液肿瘤患者侵袭性真菌感染（IFI）流行病学数据匮乏的问题，研究人员开展了此项回顾性研究。结果显示，IFIs主要与急性淋巴细胞白血病、中性粒细胞缺乏及诱导化疗相关，丝状真菌感染占主导，总体死亡率达21.2%。该研究为拉丁美洲地区优化IFIs防治策略提供了重要本土数据。

　　

在儿科血液肿瘤治疗领域，侵袭性真菌感染（Invasive Fungal Infections, IFIs）始终是笼罩在患者和医生心头的一片阴云。这些伺机而动的感染，专门攻击那些因白血病、淋巴瘤等恶性疾病或造血干细胞移植而免疫力严重受损的儿童，常常带来极高的致死风险。尽管近年来诊断技术和抗真菌药物取得了长足进步，但IFI相关的死亡率依然居高不下，成为提高儿科血液肿瘤患者生存率的一大障碍。更令人担忧的是，全球范围内关于IFI的研究数据多来自北美和欧洲，而来自拉丁美洲地区的证据却相当稀缺。这种数据上的“空白”，使得我们难以深入了解该地区IFI的独特流行病学特征和患者结局，从而无法制定出最适合当地情况的有效预防和诊疗策略。正是在这样的背景下，墨西哥蒙特雷“Dr. José Eleuterio Gonzalez”大学医院的研究团队决定挺身而出，深入探究他们所在地区的儿科血液肿瘤患者中IFI的真实情况。

为了填补这一重要的知识空白，研究团队进行了一项回顾性、横断面研究，系统性地分析了2018年至2024年间在该院诊断为明确IFI（依据2020年欧洲癌症研究与治疗组织/真菌病研究组教育研究联盟[EORTC/MSG-ERC]标准）的儿科血液肿瘤患者的医疗记录。研究采用描述性和推断性统计方法进行分析，旨在详细描绘这群高危患儿的感染图谱和临床结局。

主要技术方法

本研究为单中心回顾性观察性研究。研究对象为经EORTC/MSG-ERC 2020标准判定的明确IFI的儿科血液肿瘤患者。数据通过系统回顾电子病历获取。统计分析包括描述性统计（频数、百分比、均值±标准差）以及推断性统计（卡方检验、Fisher精确检验、t检验），并采用多变量逻辑回归模型分析死亡率的独立预测因素。

研究结果

患者基线特征与风险分层

研究最终纳入了33名患儿，他们的平均年龄为6岁，男性略多（54.5%）。一个引人注目的发现是，高达91%的患儿在发生IFI时被归类为“高危”人群。这意味着他们通常具有持续发热伴中性粒细胞缺乏（绝对中性粒细胞计数 [ANC] < 500 cells/μL）、患有急性髓系白血病（AML）或高危急性淋巴细胞白血病（ALL）、正在接受强烈骨髓抑制化疗或大剂量皮质类固醇治疗等特征。具体到基础疾病，急性淋巴细胞白血病（ALL）是绝对的“主力军”，占到了72.7%，远高于急性髓系白血病（AML，9.1%）和实体肿瘤（15.2%）。此外，81.2%的IFI诊断发生在强度最大的诱导化疗阶段，此时患儿的中性粒细胞水平最低，持续时间也最长（72.7%的患儿中性粒细胞缺乏超过10天），这充分说明了治疗强度与感染风险之间的紧密关联。

抗真菌预防与病原谱

尽管有69.7%的患儿接受了抗真菌预防，但IFI仍然发生，这提示预防策略可能存在不足或挑战。预防用药以伊曲康唑最为常见，而伏立康唑因资源限制多用于造血干细胞移植受者。在突破性感染的病原体方面，研究揭示了丰富的多样性。总体而言，丝状真菌（Molds）是“罪魁祸首”，占所有感染的69.7%。其中，曲霉属（Aspergillus spp.）和镰刀菌属（Fusarium spp.）最为常见。另一方面，酵母菌（Yeasts）感染占30.3%，其中最常见的病原体是都柏林念珠菌（Candida tropicalis），而非传统的白色念珠菌。值得注意的是，研究还报告了罕见的曲霉菌菌血症病例以及毛霉目（Mucorales）真菌、暗色真菌等“不常见”病原体的出现，提示IFI的病原谱可能在发生变化。

感染部位与临床管理

在感染部位上，一个显著的特点是，超过一半（56.5%）的丝状真菌感染发生在鼻窦及周围区域（ Sino-oronasal region），这不同于许多其他研究以肺部感染为主的报告，可能反映了地域、诊断习惯或病原体特性的差异。在治疗方面，两性霉素B（Amphotericin B）是抗真菌治疗的基石，48.5%的患儿接受了其与伏立康唑的联合治疗。此外，高达42.4%的患儿，特别是那些患有鼻窦、口腔或上颚部丝状真菌感染的患儿，需要接受外科手术干预以清除感染病灶，这凸显了在药物治疗之外，积极的外科清创对于控制局部感染至关重要。

临床结局与死亡风险因素

最终，整个研究队列的总体死亡率是21.2%。深入分析发现，酵母菌感染患儿的死亡率（30%）反而高于丝状真菌感染患儿（17.4%），这与通常认为丝状真菌感染更凶险的认知有所不同。研究人员分析，这可能与所有酵母菌感染均表现为念珠菌血症（Candidemia）这一严重形式有关。为了找出影响生存的关键因素，研究团队进行了多变量逻辑回归分析。结果发现，入住儿科重症监护室（PICU）是预测死亡的唯一独立危险因素，其比值比（OR）高达35.4，意味着入住PICU的患儿死亡风险激增。而中性粒细胞缺乏的严重程度、感染类型（酵母菌 vs. 丝状真菌）或是否处于诱导化疗期，在本研究中并未显示出与死亡率的显著统计学关联。

结论与讨论

这项研究清晰地描绘了墨西哥东北部一家三级转诊中心内，儿科血液肿瘤患者中明确侵袭性真菌感染（IFI）的详细图景：它们主要袭击那些因急性淋巴细胞白血病（ALL）和强烈诱导化疗而导致严重、长期中性粒细胞缺乏的幼童。丝状真菌感染构成了主体，但酵母菌感染，特别是都柏林念珠菌引起的念珠菌血症，预示着严峻的预后。尽管普遍采取了抗真菌预防措施，IFI仍时有发生，且总体死亡率不容乐观。

本研究最重要的发现之一是，入住重症监护室（PICU）是患儿死亡的最强预测信号。这强烈暗示，防止患儿病情恶化至需要重症监护，是改善结局的重中之重。因此，未来的努力必须聚焦于早期识别感染迹象、快速启动精准的诊断检查以及及时运用有效的抗真菌治疗，从而避免病情的急转直下。

总之，这项研究为拉丁美洲地区儿科IFI的流行病学提供了极为宝贵的本土数据。它警示我们，即使在预防措施下，IFI的威胁依然存在，且病原体谱系可能更加多样。研究结果强调了依据本地流行病学数据制定和调整感染防控策略的必要性，并呼吁临床医生对处于最高风险时期（如诱导化疗）的患儿保持高度警惕。通过强化早期诊断、优化预防性用药策略（尤其是在资源有限的环境下）和推行多学科综合管理，我们有望在未来为这些脆弱的小生命构筑起更坚实的防线，最终降低IFI带来的沉重负担。