综述：靶向脑膜瘤：分子通路、药物再利用和精准治疗的最新进展

本综述系统阐述了脑膜瘤治疗领域的重大进展，重点聚焦于导致治疗抵抗的分子机制（如NF2缺失、PI3K/AKT/mTOR通路异常）、肿瘤微环境的作用以及新兴的精准治疗策略。文章深入探讨了靶向疗法（如FAK、mTOR抑制剂）、免疫检查点阻断、表观遗传调节剂和药物再利用（如他汀类、二甲双胍）的潜力，并强调了生物标志物（包括液体活检和影像组学）在实现个体化治疗、改善患者预后方面的关键作用。

　　

脑膜瘤的分类与病理生理学基础

脑膜瘤是成人中最常见的原发性颅内肿瘤。根据世界卫生组织（WHO）分级系统，脑膜瘤被分为I级（良性）、II级（非典型）和III级（间变性/恶性）。分子分类的整合，如神经纤维蛋白2（NF2）缺失、TNF受体相关因子7（TRAF7）、Kruppel样因子4（KLF4）、AKT1和SMO突变，以及DNA甲基化特征，极大地完善了风险分层和治疗决策。脑膜瘤的生物学行为由遗传驱动因素、表观遗传改变以及与肿瘤微环境（TME）的相互作用共同塑造。NF2缺失是最常见的改变，会导致Yes相关蛋白（YAP）/转录共激活因子PDZ结合基序（TAZ）信号的持续激活。表观遗传重塑，如整体DNA低甲基化和H3K27me3丢失，与复发和不良预后相关。

治疗抵抗的关键机制

治疗抵抗与选择压力下的肿瘤进化密切相关。肿瘤内部异质性使得耐药克隆（通常富含NF2或PI3K通路改变）在手术或放疗后占据主导。放疗本身也可能诱导新的突变，如TERT启动子或PIK3CA改变，加速复发。端粒维持机制，无论是通过TERT再激活还是端粒替代延长（ALT），都为肿瘤提供了持续的复制能力，标志着不良临床结局。肿瘤微环境通过缺氧、细胞外基质重塑、血管生成和免疫逃避支持肿瘤生存。代谢重编程，如乳酸输出和脂质储存，重塑了肿瘤微环境，有利于肿瘤的持续存在。

新兴治疗靶点与策略

对分子通路理解的深入揭示了新的治疗靶点：

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  Merlin-YAP/TAZ通路：在NF2缺失的脑膜瘤中，该通路持续激活。靶向策略包括黏着斑激酶（FAK）抑制剂（如defactinib）和TEA域（TEAD）抑制剂（如VT3989），它们可以破坏YAP/TAZ-TEAD相互作用。
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  Hedgehog（Hh）通路：SMO基因突变导致该通路配体非依赖性激活。SMO抑制剂（如sonidegib）在SMO突变型脑膜瘤中显示出前景，但耐药性（常通过非经典GLI激活）仍是挑战，促使人们探索直接GLI抑制剂（如GANT61）。
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  SWI/SNF染色质重塑复合体：ARID1A和SMARCB1等亚基的突变与侵袭性亚型相关。这些改变产生了可通过合成致死策略靶向的脆弱性，例如使用组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂（如vorinostat）和zeste同源物2增强子（EZH2）抑制剂（如tazemetostat）。
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  血管生成与VEGF信号：血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤血管生成的关键驱动因子。贝伐珠单抗（抗VEGF-A单抗）可减轻瘤周水肿并稳定疾病。卡博替尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）通过抑制VEGFR-2、MET和AXL，可能提供更持久的抗血管生成反应。
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  DNA损伤修复（DDR）通路：NF2缺失的脑膜瘤存在基因组不稳定性。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂（如奥拉帕利）和ATR/CHK1抑制剂（如berzosertib）可通过合成致死效应靶向这一脆弱性。
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  免疫检查点与微环境：程序性死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）轴在高级别脑膜瘤中常被用来实现免疫逃逸。PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗）可能使微卫星高度不稳定（MSI-H）或高肿瘤突变负荷（TMB-H）的肿瘤患者受益。集落刺激因子1受体（CSF1R）抑制剂（如pexidartinib）可通过减少免疫抑制性M2巨噬细胞来调节肿瘤微环境。
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  代谢靶点：NF2缺失的脑膜瘤表现出谷氨酰胺成瘾，可通过谷氨酰胺酶（GLS）抑制剂（如CB-839）靶向。高级别脑膜瘤中的Warburg效应导致乳酸大量产生，单羧酸转运蛋白4（MCT4）抑制剂（如syrosingopine）可通过阻断乳酸外流诱导肿瘤细胞死亡。
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  神经元信号串扰：γ-氨基丁酸A型（GABA-A）受体和肾上腺素能受体信号可能促进肿瘤生长和血管生成。GABA-A受体拮抗剂（如bicuculline）和β-肾上腺素能受体阻滞剂（如普萘洛尔）是潜在的治疗策略。

药物再利用：拓展治疗武器库

药物再利用为脑膜瘤治疗提供了一条经济高效的途径：

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  抗生素：多西环素通过抑制基质金属蛋白酶（MMP）和VEGF发挥抗侵袭和抗血管生成作用。环丙沙星通过抑制拓扑异构酶II诱导DNA损伤和细胞凋亡。
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  抗寄生虫药：阿苯达唑、甲苯达唑通过破坏微管功能起作用。伊维菌素抑制Akt/mTOR、NF-κB、VEGF和Wnt/β-连环蛋白通路。
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  抗真菌药：伊曲康唑抑制Hh通路信号转导分子（SMO）并具有抗血管生成特性。
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  心血管药物：他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶，影响RAS和RHO/ROCK信号。钙通道阻滞剂（如硝苯地平）和β-受体阻滞剂（如普萘洛尔）分别调节钙信号和肾上腺素能信号。
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  降糖药：二甲双胍激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），抑制雷帕霉素机制靶标（mTOR）通路并影响肿瘤代谢。
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  神经系统药物：加巴喷丁和美金胺分别调节电压门控钙通道和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，影响钙依赖性信号。丙戊酸作为HDAC抑制剂，具有表观遗传调控作用。

精准医疗与生物标志物

生物标志物的进步对于患者分层和治疗反应监测至关重要：

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  液体活检和脑脊液（CSF）生物标志物：循环肿瘤DNA（ctDNA）分析可检测NF2突变、TERT改变等。外泌体生物标志物和CSF蛋白质组学可提供关于侵袭性和治疗抵抗的信息。
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  影像学生物标志物：磁共振成像（MRI）影像组学特征（如T2/FLAIR高信号）和正电子发射断层扫描（PET）示踪剂（如⁶⁸Ga-DOTATATE）可预测对抗VEGF治疗或肽受体放射性核素治疗的反应性。
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  组织生物标志物：NF2缺失、TERT启动子突变、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/B（CDKN2A/B）缺失、AKT1 E17K突变、H3K27me3丢失和PD-L1表达等标志物可指导靶向治疗和免疫治疗的选择。

挑战与未来方向

尽管取得了进展，但临床转化仍面临挑战，包括肿瘤异质性、血脑屏障（BBB）导致的药物递送问题、免疫治疗耐药性以及耐药机制。未来的研究需要侧重于生物标志物引导的临床试验、创新药物递送系统（如纳米颗粒、对流增强递送）、合理的联合策略（如FAK+mTOR抑制、免疫治疗+VEGF阻断、放疗+PARP抑制）以及克服治疗抵抗的新方法。将药物再利用与精准医疗方法相结合，有望为目前选择有限的患者提供更有效、更易获得且毒性更低的治疗方案，从而重塑脑膜瘤的治疗格局。