Iptacopan联合疗法突破C5抑制剂耐药性aHUS合并Castleman病治疗瓶颈

《BMC Nephrology》：Iptacopan in C5 blockade refractory atypical hemolytic uremic syndrome with associated Castleman’s disease: case report

本刊推荐：针对C5阻断剂难治性非典型溶血尿毒综合征(aHUS)的治疗困境，研究人员开展了一项关于因子B抑制剂Iptacopan联合疗法的创新性病例研究。该研究首次报道了Iptacopan单药及与eculizumab双联方案在合并Castleman病的补体介导血栓性微血管病(CM-TMA)患者中的成功应用，证实 proximal complement inhibition可逆转补体旁路过度激活，为多重病理机制导致的TMA提供了新的治疗范式。该案例发表于《BMC Nephrology》，为临床难治性TMA的个体化治疗提供了重要参考。

　　

在肾脏病学领域，非典型溶血尿毒综合征(aHUS)一直被视为危及生命的急症，这种由补体系统基因突变引发的疾病，可导致微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤的三联征。尽管C5补体抑制剂eculizumab和ravulizumab的出现显著改善了患者预后，但临床仍面临耐药复发和治疗抵抗的严峻挑战。更复杂的是，某些血液系统疾病如Castleman病可呈现与aHUS高度相似的临床表现，成为诊断陷阱。

发表于《BMC Nephrology》的这篇病例报告，记录了一位21岁巴基斯坦男性的曲折诊疗历程。患者最初对短效C5阻断剂eculizumab仅产生部分反应，转为长效制剂ravulizumab后获得19个月的完全缓解，却在两年后出现突发性耐药。研究团队通过美国FDA同情用药程序，引入了当时仅获批用于阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的因子B抑制剂Iptacopan，成功逆转了病情。更令人意外的是，十个月后患者再次复发，最终被确诊为HHV-8阴性特发性多中心Castleman病（TAFRO综合征亚型）——一种罕见的aHUS模拟疾病。

研究人员采用的关键技术方法包括：肾活检病理诊断（光镜、电镜及特殊染色确认血栓性微血管病）、补体系统全面评估（C3、CH50、C5b-9等检测）、基因测序（采用GRCh38参考基因组进行补体相关基因panel分析）、淋巴结与骨髓活检（流式细胞术及组织病理排除恶性肿瘤），以及治疗药物监测（ravulizumab血药浓度及抗药抗体评估）。这些多维度检测手段为精准诊断提供了关键依据。

Case report part 1-initial presentation

患者初诊时表现为严重肾功能不全（肌酐5.4 mg/dL）伴血液学异常，肾活检显示符合TMA的系膜溶解性肾小球病。尽管排除了血栓性血小板减少性紫癜(TTP)（ADAMTS13活性56%）和STEC-HUS等常见病因，但对eculizumab的反应不完全。转为ravulizumab后实现透析脱离，证实长效C5阻断在补体介导TMA中的基础治疗地位。

Case report part 2-relapse while on C5 blockade

在持续接受ravulizumab治疗期间，患者突发TMA复发，补体基因检测仅发现CFHR1-CFHR3杂合缺失（与抗CFH抗体相关亚型不符）。C5b-9水平升高（234 ng/mL）提示补体激活未被有效抑制，研究者推测可能存在抗鼠抗体介导的耐药。此时启用Iptacopan（200mg bid）后，肾功能及血液学参数在2个月内完全恢复正常，首次证实因子B抑制在C5阻断耐药aHUS中的挽救治疗价值。

Case report part 3-relapse while on Iptacopan due to Castleman's disease

Iptacopan单药治疗10个月后，患者因腹水、严重血小板减少再次入院。影像学显示肝脾肿大，C5b-9水平骤升至853.9 ng/mL。淋巴结活检确诊Castleman病后，研究者创新性地采用eculizumab联合Iptacopan的双重补体抑制方案，并加用IL-6抑制剂siltuximab针对Castleman病核心病理机制。治疗后患者血小板回升至89×10³/μL，肌酐稳定在2.4 mg/dL，验证了多靶点治疗在复杂TMA中的协同作用。

本研究通过精准的时序性治疗反应分析，揭示了补体级联不同环节抑制剂的效应差异：ravulizumab主要阻断终末补体激活，而Iptacopan通过抑制alternative pathway C3转化酶组装，更上游地调控补体激活。尤为重要的是，该病例首次证实Castleman病相关白细胞介素-6(IL-6)暴发可能通过血管内皮生长因子(VEGF)通路与补体系统形成交叉对话，这为理解免疫-补体网络互作提供了新视角。

加州大学欧文分校血栓性微血管病评估团队的Ramy Hanna教授强调，此案例标志着三重突破：Iptacopan在aHUS/CM-TMA的首次成功应用、首例C5与因子B双重抑制联合疗法、以及针对TAFRO综合征这一罕见模拟疾病的精准鉴别。这些发现不仅为APPELHUS等临床试验提供了临床前证据，更凸显了多学科TMA评估团队在疑难病例诊疗中的核心价值——当常规治疗失效时，对疾病模仿者的持续警觉与多维度探索，往往是破解临床困境的关键。