2025版SEOM-GOTEL弥漫性大B细胞淋巴瘤临床指南更新：CAR-T与双特异性抗体引领治疗新纪元

《Clinical and Translational Oncology》：SEOM–GOTEL clinical guidelines on diffuse large B-cell lymphoma (update 2025)

西班牙医学肿瘤学会（SEOM）与淋巴瘤治疗研究组（GOTEL）联合发布2025版DLBCL临床指南，针对诊断分型、复发难治治疗等核心问题开展系统性更新。研究确认R-CHOP仍为一线标准方案，但重点纳入了CAR-T细胞疗法在早期复发患者中的IA级证据（ZUMA-7/TRANSFORM试验），并新增双特异性抗体（CD20/CD3）作为后线治疗推荐。该指南通过整合21项关键临床试验数据，为分子分型指导下的个体化治疗提供了循证依据，标志着DLBCL治疗进入免疫治疗新时代。

　　

当谈及侵袭性淋巴瘤的治疗典范，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）始终占据着核心地位。作为非霍奇金淋巴瘤中最常见的亚型，其在西班牙的年发病率达9.3/10万，中位诊断年龄为64岁。尽管利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）方案二十年来一直是标准一线治疗，但仍有30-40%患者面临复发或难治的困境，这成为临床亟待突破的瓶颈。尤其对于早期复发（12个月内）或原发耐药患者，传统挽救性化疗联合大剂量化疗（HDC）疗效有限，长期生存率不足25%。正是这些挑战，推动着西班牙医学肿瘤学会（SEOM）与淋巴瘤治疗研究组（GOTEL）对临床指南进行系统性更新。

发表于《Clinical and Translational Oncology》的2025版指南，通过整合近三年多项颠覆性临床试验证据，重点解决了三大核心问题：如何优化分子分型在临床决策中的应用价值；如何将CAR-T细胞疗法精准定位至二线治疗；以及双特异性抗体等新型药物如何重塑后线治疗格局。研究团队由10位淋巴瘤专家组成，采用美国感染病学会-公共卫生服务分级系统对证据质量与推荐强度进行标准化评估，确保了指南的科学性与实用性。

关键技术方法包括：基于卢加诺分期的PET-CT影像评估体系、用于分子分型的免疫组化（CD20/CD3/CD5/CD10/BCL2/BCL6/Ki-67/IRF4-MUM1/MYC）与荧光原位杂交（FISH）技术、以及针对复发难治患者的CAR-T细胞疗法（axicabtagene ciloleucel/lisocabtagene maraleucel）和双特异性抗体（epcoritamab/mosunetuzumab等）的临床验证。所有证据均来源于前瞻性Ⅲ期临床试验（如POLARIX、ZUMA-7、TRANSFORM等）及真实世界研究队列。

诊断、病理与分子生物学

指南强调切除/切取淋巴结活检仍是诊断金标准（IA级推荐），同时革新了对二代测序（NGS）的定位：虽不推荐作为常规治疗决策依据，但承认其有助于DLBCL精细分型（证据级别由IVC提升至IIIA）。针对MYC/BCL2/BCL6重排检测，要求对免疫组化阳性病例强制进行FISH分析（IIA级），以甄别高危的双打击/三打击淋巴瘤。值得注意的是，细胞起源（COO）分型（生发中心B细胞样/GCB vs. 活化B细胞样/ABC）仍被限定于研究范畴，因前瞻性研究未证实其能指导治疗选择。

分期与风险评估

基于卢加诺分期系统，指南明确PET-CT为分期与疗效评估首选工具（IA级），并废除骨髓活检常规推荐（IIA级）。国际预后指数（IPI）继续作为风险分层核心工具，其中早期患者需采用改良IPI（mIPI）评分：将Ⅱ期、LDH升高、年龄>60岁、ECOG PS≥2作为危险因素，据此将局限期患者分为低危（0-1分）、中高危（≥2分）和巨块病变（≥7.5-10cm）三组，为后续治疗策略分层奠定基础。

早期DLBCL治疗

对于mIPI 0-1分非巨块患者，4周期R-CHOP与6周期方案等效且毒性更低（FLYER试验支持）；而mIPI≥2分者则存在双路径选择：常规方案采用3周期R-CHOP+受累野放疗（ISRT）或6周期R-CHOP（IIA级），风险适应策略则依据3周期后PET（PET3）结果调整——PET阴性者续贯1周期化疗，阳性者追加3周期化疗或放疗（IIC级）。巨块病变患者推荐6周期R-CHOP+ISRT，其预后接近晚期疾病。

晚期DLBCL治疗

R-CHOP-21方案仍是标准治疗（IA级），但POLARIX试验首次打破僵局：polatuzumab vedotin替代长春新碱的Pola-R-CHP方案显著改善2年无进展生存（76.7% vs 70.2%, HR=0.73），尤其在ABC亚型中获益显著（HR=0.4）。其他强化方案如剂量调整EPOCH-R或R-ACVBP因毒性未获推荐。指南同时否定各类维持治疗（利妥昔单抗、来那度胺等）的价值。

复发/难治DLBCL治疗

本次更新最重磅变革来自CAR-T疗法定位升级：基于ZUMA-7与TRANSFORM试验，axicabtagene ciloleucel和lisocabtagene maraleucel在早期复发/难治患者中疗效显著优于HDC（IA级），正式推荐作为二线首选。对于HDC或CAR-T治疗后再进展者，双特异性抗体（CD20/CD3）展现出突破性潜力：epcoritamab与mosunetuzumab在经多线治疗（含CAR-T）患者中仍能诱导持久缓解（IIA级）。此外，polatuzumab vedotin联合苯达莫司汀/利妥昔单抗、tafasitamab联合来那度胺等方案为不适合移植患者提供新选择。

随访与长期管理

指南强调随访应以临床症状与体检为核心，反对常规影像学检查（IIB级）。对于接受纵隔放疗的年轻女性，建议治疗后8年起每年乳腺MRI筛查（IVB级）。吸烟 cessation 咨询被列为必选项（IVA级），凸显对第二肿瘤预防的重视。

该指南的讨论部分深刻指出：尽管靶向药物联合化疗的尝试屡屡受挫，免疫治疗却以前所未有的速度改写着DLBCL的自然病程。CAR-T疗法向二线推进、双特异性抗体后线突破，共同构成“免疫治疗接力”模式，使部分难治患者获得长期生存可能。然而，这种变革也带来新的挑战——如何优化治疗序列、管理免疫相关毒性、以及解决药物可及性问题。指南最后强调，随着分子分型技术的普及与创新疗法的涌现，未来DLBCL治疗必将步入生物标志物驱动的精准时代，而持续开展临床研究仍是推动进展的核心动力。