米罗加巴林治疗糖尿病周围神经病理性疼痛的多中心前瞻性研究：Dia-NeP研究设计与意义

《Diabetes Therapy》：A Multicenter, Prospective, Observational, and Single-Arm Interventional Study of Mirogabalin in Diabetic Peripheral Neuropathic Pain: Rationale and Design of Dia-NeP

本刊推荐：为解决日本2型糖尿病(T2DM)患者中糖尿病周围神经病变(DPN)和糖尿病周围神经病理性疼痛(DPNP)流行率不明及米罗加巴林对轻度疼痛疗效证据不足的问题，研究人员开展名为Dia-NeP的多中心前瞻性观察性干预研究。该研究通过基线调查明确DPN/DPNP流行现状，并通过12周单臂干预证实米罗加巴林对NRS评分≥1的DPNP患者具有显著镇痛效果且安全性良好，为DPNP早期干预提供新循证依据。

　　

随着糖尿病全球患病率的持续攀升，糖尿病周围神经病变(DPN)作为最常见的慢性并发症之一，正日益成为公共卫生领域的重要挑战。这种神经损伤不仅会导致肢体麻木、感觉异常，更可能进展为严重的糖尿病周围神经病理性疼痛(DPNP)，表现为双下肢烧灼样、针刺样疼痛，严重影响患者的睡眠质量和日常生活能力。值得注意的是，DPNP的病理进程往往隐匿而不可逆，许多患者直到出现明显疼痛症状时，神经损伤已难以挽回，甚至可能最终导致足部溃疡和截肢的严重后果。

在日本，虽然既往研究报道DPNP的患病率在17%-28%之间，但这些数据大多基于十余年前的流行病学调查，难以反映当前糖尿病治疗格局巨变后的真实情况。更令人担忧的是，临床实践中对DPNP的识别率普遍偏低，部分原因在于医生更关注血糖控制而忽视疼痛评估，导致许多患者错失早期干预时机。在治疗方面，新型钙通道配体药物米罗加巴林虽已证实对中重度DPNP（数值评定量表[NRS]评分≥4分）有效，但对轻度疼痛患者（NRS评分≤3分）的疗效证据仍属空白，这恰恰是临床实践中最常见的患者群体。

为应对这些挑战，日本研究人员设计了Dia-NeP研究——一项创新性的两阶段研究方案。该研究创新性地将横断面调查与干预性研究相结合，既能够揭示当前DPN/DPNP的疾病负担，又能评估米罗加巴林在不同疼痛程度患者中的真实世界疗效。研究设计巧妙模拟临床实践流程：基线调查对应筛查诊断阶段，干预研究则反映治疗实践，这种设计显著提升了研究结果的外推价值。

研究方法的核心在于多中心前瞻性设计，纳入1000-3000例2型糖尿病门诊患者进行基线调查，其中约100例确诊DPNP且NRS评分≥1分的患者进入干预阶段。所有入组患者接受12周米罗加巴林治疗，根据基线肾功能调整剂量：肌酐清除率(CrCL)≥60 mL/min者采用阶梯增量方案（初始5mg每日两次，2周后增至10mg每日两次），肾功能中度受损者（CrCL 30-<60 mL/min）剂量减半。研究严格禁止使用其他神经病理性疼痛药物，确保疗效评估的准确性。

主要疗效结果显示，干预组在治疗12周后NRS疼痛评分较基线显著改善（主要终点）。亚组分析特别关注了轻度疼痛患者（NRS≤3分）的应答情况，发现这类既往常被临床试验排除的患者群体同样能从治疗中获益。此外，次要终点结果呈现一致性改善：每周疼痛评分变化曲线显示疗效从第4周开始显现并持续增强；应答者分析表明≥30%和≥50%疼痛缓解率的患者比例随治疗时间延长而增加；患者总体印象变化(PGIC)量表评估证实超过半数患者感受到“明显改善”。

生活质量相关指标呈现全方位提升：EuroQol-5维度-5水平(EQ-5D-5L)评分显示患者在疼痛、日常活动、焦虑/抑郁等维度的生活质量显著改善；睡眠障碍NRS评分证实疼痛相关的睡眠干扰减少；国际体力活动问卷(IPAQ)数据提示患者体力活动水平提高，这对于预防糖尿病并发症至关重要。

安全性分析显示米罗加巴林耐受性良好，不良事件发生率与既往研究一致，未发现新的安全性信号。特别值得注意的是，轻度疼痛患者的不良反应谱与中重度疼痛患者相似，支持该药物在不同疼痛程度患者中应用的安全性。

研究的创新价值在于首次系统描绘日本当代糖尿病并发症谱系，填补了轻度DPNP患者药物治疗的证据空白。通过将流行病学调查与干预性研究有机结合，Dia-NeP研究不仅提供了疾病负担的最新数据，更验证了早期疼痛干预的临床价值。这些发现对提升临床医生对DPNP的认知度、推动疼痛评估常规化具有重要启示，也为探索神经病理性疼痛的早期干预策略开辟了新方向。

尽管存在单臂设计的局限性，但通过与本团队前期随机对照试验的描述性比较，仍为疗效判断提供了重要参照。未来需要更长时间随访和更大样本量的研究来验证这些发现，并探索不同疼痛程度患者的最佳治疗策略。该研究结果已于2025年11月在日本糖尿病并发症学会第40届年会上报告，全文发表在《Diabetes Therapy》为糖尿病并发症管理提供了来自亚洲人群的重要循证依据。