综述：血液凝固和纤维蛋白溶解中表面依赖性反应：超越促凝血小板

《Biophysical Reviews》：Surface-dependent reactions in blood coagulation and fibrinolysis: beyond procoagulant platelets

本综述系统阐述了血栓形成过程中凝血与纤溶反应在特定表面（如促凝血小板（PS）膜、纤维蛋白（Fibrin）、血小板源性多聚磷酸盐（PolyP）及中性粒细胞胞外诱捕网（NETs））发生的机制，提出其作用远超单纯加速反应，涉及动力学调控、物质输运、多系统整合及凝块力学特性控制等全新假说，为血栓性疾病诊疗策略开发提供了新视角。

　　

Abstract

血栓形成过程中的血液凝固和纤维蛋白溶解这些关键的生化过程并非在液相中发生，而是被限制在特定的表面上。典型的例子是含有磷脂酰丝氨酸（PS）的促凝血小板膜，它能够将膜依赖性凝血反应的速率提高几个数量级。然而，目前没有明确证据表明这种加速作用是凝血因子与促凝膜结合的唯一、甚至主要后果。此外，其他重要的表面也已被识别，包括纤维蛋白（及其众多相关蛋白）和富含磷酸盐的聚合物，例如血小板来源的多聚磷酸盐（PolyP）和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）。这些表面在血栓内部的分布是不均匀的，在微观和宏观尺度上均形成了复杂的结构。本综述探讨了关于其生理和病理作用的几种可能假说：反应动力学的调节；依赖于血栓流变学微环境的运输过程的调控；凝血、血小板活性、纤溶和组织修复的整合；以及凝块机械特性的控制。阐明和验证这些机制可能为治疗和诊断策略的开发提供新的见解。

超越加速：表面在凝血与纤溶中的多维角色

传统观点认为，促凝血小板表面暴露的磷脂酰丝氨酸（PS）其主要功能是极大地加速凝血酶原复合物等关键反应的速率。然而，这篇综述挑战了这一简化认知，指出这种催化加速可能只是冰山一角。表面结合事件本身可能引发更复杂的后果，例如改变凝血因子的构象、稳定性或其与其他分子的相互作用，从而精细调控整个凝血网络的走向，而不仅仅是速率。

多样的反应舞台：从血小板膜到NETs

除了促凝血小板，血栓内部还是一个由多种表面构成的复杂“建筑工地”。纤维蛋白（Fibrin）网络不仅是凝块的支架，其表面也能结合并局部浓缩多种凝血因子和纤溶系统成分，成为反应热点。血小板释放的多聚磷酸盐（PolyP）和活化的中性粒细胞释放的中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）等富含阴离子的聚合物，同样提供了独特的反应界面。这些表面具有不同的化学性质和空间结构，可能特异性招募不同的蛋白质，从而引导反应路径。

时空异质性：血栓的微观地理学

这些不同的表面并非均匀混合。它们在血栓中呈现出高度的空间异质性分布，形成了微观尺度上的“功能区”。例如，血栓核心可能富含促凝血小板和PolyP，而外围或尾部则可能以纤维蛋白和NETs为主。这种结构上的复杂性意味着凝血和纤溶反应在血栓内部的不同位置可能以不同的速率、甚至不同的途径进行，这取决于局部的表面类型和微环境条件（如血流剪切力、pH值、离子浓度）。

表面功能的四大假说

综述提出了表面可能发挥功能的几个核心假说方向：

反应动力学调制： 除了提供催化表面，特定的界面可能通过别构效应等方式改变反应的特异性或产物分布。

运输过程调控： 在血栓的狭窄空间内，对流和扩散受到限制。表面可以作为“分子陷阱”或“轨道”，引导反应物和产物的定向移动，克服传输瓶颈。

多系统整合： 表面可以作为平台，将凝血、血小板活化、炎症（通过NETs）、纤溶乃至组织修复信号整合在一起。例如，纤维蛋白表面既能促进凝血巩固，又能结合组织型纤溶酶原激活物（t-PA）和纤溶酶原，启动纤溶过程，实现动态平衡。

控制凝块力学性质： 表面介导的反应直接影响最终凝块的物理特性，如硬度、弹性、孔隙率。这些力学性质不仅决定了血栓的稳定性，也影响血细胞的滞留、药物的渗透以及纤溶酶的效率。

展望：从机制到应用

对血栓内表面依赖性反应的深入理解，超越了将凝血视为简单级联反应的范式。它揭示了血栓形成和溶解是一个高度结构化、空间组织化的过程。未来的研究需要借助先进的成像技术、微流控模型和计算模拟，在更接近生理的条件下验证这些假说。最终，针对特定表面（如NETs或PolyP）或其介导的相互作用设计干预策略，可能为开发更安全、更有效的抗血栓、促纤溶或诊断工具开辟新的道路，实现对血栓性疾病的精准调控。