CSPP1基因变异相关Joubert综合征代谢功能障碍：病例报告与新型表型揭示

《MMW - Fortschritte der Medizin》：Kein Unterhautfettgewebe, Blutzucker au?er Kontrolle

本刊推荐：研究人员针对一例常规治疗无效的严重胰岛素抵抗病例，通过基因检测发现CSPP1基因缺陷相关的Joubert综合征新型代谢表型。该研究首次揭示该综合征与全身性脂肪营养不良、严重高血糖（空腹血糖268 mg/dl，HbA1c 12.1%）及高甘油三酯血症（459 mg/dl）的关联，为罕见病精准诊疗提供重要依据。

　　

在青少年代谢性疾病的诊疗中，医生们时常会遇到一些常规治疗方案完全失效的疑难病例。本文报道的16岁女性患者正是这样一个典型案例：她因高血压（150/95 mmHg）伴轻度左心室肥厚开始接受氨氯地平治疗，但更令人担忧的是其全身状况——体重指数（BMI）仅15.39 kg/m2的极度消瘦体型，伴随全身性脂肪营养不良和颈部、腋窝、手腕及腹股沟部位明显的黑棘皮症（Acanthosis nigricans）。

实验室检查结果更为惊人：空腹血糖高达268 mg/dl，糖化血红蛋白（HbA1c）12.1%，同时空腹胰岛素水平显著升高（78.4 μU/ml），提示严重胰岛素抵抗。血脂分析显示甘油三酯水平达459 mg/dl，肝功能指标也严重异常。医疗团队立即启动了胰岛素德谷、非诺贝特和Omega-3补充剂的联合治疗方案，然而一个月后各项指标毫无改善。随后增加的二甲双胍、维生素E以及逐步调整至每日30单位胰岛素德谷、3次10单位门冬胰岛素、1000mg二甲双胍、20mg阿托伐他汀和160mg非诺贝特的强化治疗依然未能控制病情。

这一系列治疗失败促使医疗团队进行更深入的病因探索。通过全面基因分析，研究人员在CSPP1基因中发现缺陷，并鉴定出其他指向Joubert综合征的变异。头颅磁共振成像（MRI）显示小脑蚓部缩小，进一步证实了这一诊断。Joubert综合征是一种极为罕见的遗传性纤毛病（Ziliopathie），这类疾病由于细胞表面纤毛功能受损而导致多系统功能障碍。虽然该综合征以往主要以神经和眼部异常为特征，但其他纤毛病已知会伴随胰岛素抵抗和血脂异常。因此研究团队谨慎提出了CSPP1相关Joubert综合征的新型"代谢表型"假说。

主要技术方法包括：临床生化指标检测（空腹血糖、HbA1c、胰岛素、血脂谱）、影像学检查（心脏超声、头颅MRI）以及全基因测序分析。病例队列为单例罕见病患者。

研究结果：

一、临床特征分析

通过系统体检发现患者具有全身性脂肪营养不良、黑棘皮症等典型胰岛素抵抗体征，结合BMI_15.39 kg/m2的极度消瘦状态，提示可能存在特殊类型的代谢综合征。

二、实验室参数评估

代谢指标显示严重糖脂代谢紊乱：空腹血糖268 mg/dl，HbA1c 12.1%，空腹胰岛素78.4 μU/ml，甘油三酯459 mg/dl，且常规强化治疗无效，提示病因非普通2型糖尿病。

三、遗传学发现

全基因检测鉴定出CSPP1基因缺陷及Joubert综合征相关变异，首次将特定基因突变与严重代谢异常建立联系。

四、影像学支持

头颅MRI证实小脑蚓部缩小，为Joubert综合征提供客观诊断依据，同时排除其他中枢性代谢调控障碍。

研究结论表明，CSPP1基因相关Joubert综合征可能表现为新型代谢表型，这一发现扩展了纤毛病的临床表现谱。该病例提示对于常规治疗无效的严重代谢紊乱，应考虑罕见遗传性疾病的可能，基因检测在疑难代谢病诊疗中具有关键价值。本研究为罕见病精准医疗提供了重要范例，对临床医生应对难治性代谢疾病具有启发意义。

（注：论文发表于《MMW - Fortschritte der Medizin》，案例来源：Acosta-Paguada LF等，《CSPP1变异关联Joubert综合征代谢功能障碍：病例报告》，Journal of Medical Case Reports 2025;19:438）