Semaglutide治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的III期研究显示显著组织学改善与代谢获益

《MMW - Fortschritte der Medizin》：Semaglutid künftig Option bei Fettleber?

本研究针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）伴肝纤维化患者缺乏有效疗法的临床困境，开展了为期240周的随机双盲III期临床试验ESSENCE。结果显示，每周一次Semaglutid 2.4 mg治疗72周后，62.9%患者实现脂肪肝炎消退且纤维化未恶化（较安慰剂提升28.7%，p<0.001），36.8%患者纤维化改善且脂肪肝炎未恶化（提升14.4%，p<0.001），同时显著改善体重、HbA1c、血脂及肝纤维化指标。该研究为MASH综合管理提供了全新治疗选择。

　　

在代谢性肝病领域，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，原称非酒精性脂肪性肝炎）已成为全球肝硬化和肝癌的重要病因。当前临床面临的核心挑战在于，针对MASH伴显著肝纤维化（纤维化分期2-3期）的患者群体，尚缺乏能够同时逆转肝脏炎症损伤与延缓纤维化进展的有效药物。传统生活方式干预虽有一定效果，但长期依从性差，而现有治疗策略往往仅聚焦于单一代谢指标改善，未能实现对疾病整体的多靶点调控。这一治疗空白促使研究人员将目光投向具有多效性作用的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂Semaglutid，其在2型糖尿病和肥胖治疗中展现的减重与代谢改善作用，提示其对MASH的潜在治疗价值。

为验证Semaglutid对MASH的疗效与安全性，研究团队开展了名为ESSENCE的随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验。该研究纳入全球多中心1197例经组织学证实的MASH伴中度至重度肝纤维化（纤维化分期2-3期）患者，按2:1比例随机分配至每周一次皮下注射Semaglutid 2.4 mg组或安慰剂组，计划治疗240周。本次公布的 interim analysis（中期分析）针对前800名完成72周治疗的患者进行评估。研究设双重主要终点：一是脂肪肝炎消退且纤维化未恶化（定义为脂肪变性活动度评分下降≥2分且非酒精性脂肪性肝病活动度评分[NAS]的小叶炎症和气球样变评分无增加），二是肝纤维化改善（分期降低≥1级）且脂肪肝炎未恶化。次要终点包括体重变化、糖化血红蛋白（HbA1_c）、血脂谱、肝纤维化生物标志物（如Enhanced Liver Fibrosis [ELF] Score）及肝脏硬度测量值的变化。

主要组织学终点结果

Semaglutid组62.9%的患者达到脂肪肝炎消退且纤维化未恶化标准，显著高于安慰剂组的34.3%（组间差异28.7个百分点，95%置信区间[CI] 21.1-36.2，p<0.001）。同时，Semaglutid组36.8%的患者实现纤维化改善且脂肪肝炎未恶化，安慰剂组为22.4%（差异14.4个百分点，95% CI 7.5-21.3，p<0.001）。这一结果证实Semaglutid不仅能有效缓解肝脏炎症损伤，还对延缓甚至逆转肝纤维化进程具有明确益处。

代谢与生理参数改善

Semaglutid治疗带来显著体重下降（平均体重减轻10.5% vs 安慰剂组2.0%，p<0.001），并伴随HbA1_c、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等代谢参数改善。肝脏特异性指标如ELF评分和肝脏硬度（反映纤维化程度）也呈现统计学显著改善，提示药物对肝脏结构及功能的多重正面影响。

安全性分析

两组严重不良事件发生率相当（均为13.4%），且导致治疗中止的比例较低（Semaglutid组2.6% vs 安慰剂组3.3%），表明Semaglutid在MASH患者中耐受性良好，安全性特征与既往研究一致。

关键实验技术方法概述

本研究采用多中心随机双盲安慰剂对照设计，纳入经肝活检确诊的MASH伴纤维化2-3期患者队列。主要通过组织病理学评估（脂肪肝炎活动度评分及纤维化分期）判定疗效，辅以代谢指标（HbA1_c、血脂）、血清生物标志物（ELF评分）及影像学（肝脏硬度测量）等多维评估体系。

结论与意义

ESSENCE研究首次在III期临床试验中证实，GLP-1受体激动剂Semaglutid可显著改善MASH患者的组织学结局，实现脂肪肝炎消退与纤维化改善的双重突破。其作用可能通过直接药理机制（如改善胰岛素敏感性、抗炎）与体重减轻介导的间接效应共同实现。该研究为MASH及相关代谢性肝病的整体治疗提供了新范式，有望成为未来综合治疗方案的核心组成部分。论文发表于《MMW - Fortschritte der Medizin》，为临床实践提供了高级别证据支持。

（注：案例报告部分涉及鼻咽部神经鞘瘤的独立病例，与Semaglutid研究无直接关联，故未纳入本解读）