免疫原性与药物暴露的关联及靶点结合在抗药物抗体开发中的重要性：抗SARS-CoV-2生物制剂的临床案例研究

《The AAPS Journal》：Association of Immunogenicity and Drug Exposure and the Importance of Target Engagement in ADA Development: A Clinical Case Study of Anti-SARS-CoV-2 Biotherapeutics

本研究针对治疗性蛋白（如单克隆抗体mAbs）可能引发抗药物抗体（ADA）的问题，以抗SARS-CoV-2抗体casirivimab（CAS）和imdevimab（IMD）为案例，通过多中心临床试验分析其免疫原性风险。结果表明，ADA总体发生率低（<11%），且与给药途径、剂量或频率无关；免疫原性未显著影响药代动力学（PK）、安全性或疗效。该研究为外源性靶点生物制剂的免疫原性评估提供了重要临床依据。

　　

随着生物制剂在疾病治疗中的广泛应用，其免疫原性风险成为临床开发的关键挑战。治疗性蛋白（如单克隆抗体mAbs）可能引发抗药物抗体（ADA），影响药物安全性、疗效和药代动力学（PK）。然而，针对外源性靶点（如病毒蛋白）或低丰度靶点的生物制剂，其免疫原性数据仍较为有限。尤其在COVID-19大流行期间，快速开发抗SARS-CoV-2抗体如casirivimab（CAS）和imdevimab（IMD）的背景下，明确其免疫原性特征对指导临床应用具有重要意义。

本研究基于CAS+IMD（REGEN-COV?）的四大临床试验（涉及治疗、预防及重复给药场景），系统评估了免疫原性发生率、影响因素及其临床影响。研究采用高药物耐受性的电化学发光免疫分析法检测ADA和中和抗体（NAb），并结合PK数据分析暴露-免疫原性关联。样本覆盖健康志愿者、感染者及高风险人群，随访时间最长达225天，确保了数据的全面性。

免疫原性分析方法

研究通过验证后的电化学发光桥接免疫法检测ADA，采用三级策略（筛选、确认和滴度测定），并利用酸预处理样本以解离药物-抗体复合物。NAb检测采用竞争性配体结合法。药代动力学数据通过免疫分析法定量血清中CAS和IMD浓度。所有分析均基于严格的统计学cut-off值，确保结果可靠性。

mAb Cocktail (CAS+IMD) Clinical Program

CAS+IMD作为非竞争性结合SARS-CoV-2刺突蛋白的完全人源化mAbs，在超过15,000例参与者中评估了其安全性与疗效。本分析聚焦四项关键研究，涵盖单次静脉注射（IV）或皮下注射（SC）、重复给药等不同场景。

Immunogenicity to mAbs when used for Disease Treatment

在感染患者中（Study 2067），治疗期间（至D29）的ADA和NAb发生率极低（<2%），且免疫原性状态未显著影响药物浓度或病毒学疗效。

Immunogenicity to mAbs when used for Disease Prevention

在预防性研究中（Study 2069和2093），单次或重复给药后免疫原性发生率仍保持低位（<11%）。

重复给药（每4周一次）可维持稳态血药浓度，并进一步降低ADA风险。

ADA Incidence Increases with Increasing Elapsed Time After Dosing

随着末次给药后时间延长（如D113至D225），ADA发生率逐渐上升，可能与血药浓度下降后免疫耐受减弱或B细胞应答成熟有关。

剂量较低组（如300 mg IV）的ADA发生率略高，支持暴露水平与免疫原性负相关的假设。

Lack of Drug Interference in ADA Assays

所有ADA检测时间点（最早D29）的药物浓度均低于分析方法耐受阈值（DTL），排除了药物干扰导致的假阴性结果。

Route of Drug Administration

IV与SC给药途径的免疫原性发生率无显著差异。

例如，1200 mg剂量下，CAS的IV与SC组ADA发生率分别为3.8%和3.3%。

Immunogenicity Developed to Both mAbs

多数ADA阳性参与者同时对CAS和IMD产生应答（83%），但高滴度应答通常仅针对单一mAb（仅26%参与者对两者均产生中/高滴度ADA）。

Immunogenicity did not Impact PK, Safety, or Efficacy

ADA阳性与阴性组的药物浓度、病毒载量降低及安全性指标均无临床显著差异，证实免疫原性未削弱CAS+IMD的临床价值。

讨论与结论

本研究首次通过大规模临床数据揭示：针对外源性靶点的完全人源化mAbs（如CAS+IMD）免疫原性风险较低，且与给药途径无关。关键发现是ADA发生率随血药浓度下降而升高，提示持续暴露可能通过免疫耐受机制抑制抗体应答。这一发现对间歇性给药策略（如季节性预防）具有重要警示意义。此外，靶点不在系统循环中表达，避免了药物-靶点复合物形成，可能进一步降低免疫原性。该研究为同类生物制剂的免疫原性风险评估提供了可靠范式，并强调长期随访在免疫原性评价中的必要性。

（全文完）