培马贝特在日本血脂异常患者中的静脉血栓栓塞风险：基于全国理赔数据库的真实世界研究

《Therapeutic Innovation & Regulatory Science》：Risk of Venous Thromboembolism with Pemafibrate in Dyslipidemia: A Nationwide, Retrospective, Cohort Study Using a Japanese Claims Database

本研究针对培马贝特（一种选择性PPARα调节剂）是否增加静脉血栓栓塞（VTE）风险这一临床关切问题，利用日本全国理赔数据库开展大规模回顾性队列研究。通过对23,195例培马ibrate使用者与115,975例非纤维酸类药物使用者的对比分析，发现培马贝特组VTE发生率为1.2%（0.95/100人年），对照组为2.0%（1.33/100人年），调整后风险比（HR）为0.925（95%CI:0.809-1.058），表明在真实世界临床实践中培马贝特未增加VTE风险。该研究为PPARα调节剂的安全性评价提供了重要循证依据。

　　

在心血管疾病防治领域，血脂异常的管理一直是临床关注的重点。纤维酸类药物作为经典的降甘油三酯（TG）药物，通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）发挥调节血脂的作用。然而，这类药物的安全性问题始终悬而未决——多项研究显示，传统的纤维酸类药物如非诺贝特可能增加静脉血栓栓塞（VTE）风险，这种潜在的严重不良反应让临床医生在药物选择时不得不谨慎权衡。

VTE作为一种可能致命的血管疾病，在全球范围内造成沉重疾病负担。据统计，美国每年约有122万VTE病例，其中肺栓塞（PE）尤为危险，丹麦数据显示高达20%的急性PE患者在90天内死亡。虽然日本既往被认为VTE发生率较低，但随着诊断技术提升和医务人员意识增强，VTE已成为与欧美国家同等重要的公共卫生问题。

培马贝特作为新一代选择性PPARα调节剂（SPPARMα），相比传统PPARα激动剂具有更高选择性，在有效降低TG的同时显示出良好的安全性。然而，关于其VTE风险的研究结果却存在矛盾：大型国际多中心临床试验PROMINENT发现培马贝特组VTE风险显著高于安慰剂组，而日本早期临床研究却未观察到明显风险增加。这种不一致性凸显了在真实世界临床实践中进一步评估培马贝特VTE风险的必要性。

为澄清这一重要临床问题，研究人员开展了一项基于日本全国理赔数据库的大规模回顾性队列研究。研究团队利用Medical Data Vision（MDV）数据库，覆盖493家医院4530万患者的医疗数据，时间跨度为2017年12月至2023年7月。研究采用严谨的流行病学设计，将培马贝特使用者（暴露组）与未使用任何纤维酸类药物的患者（对照组）按1:5比例进行时间匹配，并通过标准化死亡率权重（SMRW）调整组间差异，确保比较的可靠性。

研究纳入的关键技术方法包括：基于诊断程序组合（DPC）系统的医疗大数据分析、时间匹配的队列设计、多重插补（MI）处理缺失数据、标准化死亡率权重（SMRW）调整混杂因素、Cox比例风险模型评估风险比，以及意愿治疗（ITT）和符合方案（PP）集分析等多种敏感性分析。研究队列来自日本全国493家DPC医院的血脂异常患者群体。

患者特征与基线平衡

研究最终纳入23,195例暴露组患者和115,975例对照组患者，总样本量达139,170例。全分析人群中女性占46.6%，中位年龄70.0岁，中位体重指数（BMI）23.6kg/m²。主要合并症包括糖尿病（25.5%）、癌症（19.7%）和高血压（13.9%），吸烟史比例为39.6%。伴随用药方面，他汀类药物使用率为25.0%，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）为19.5%，血小板聚集抑制剂为14.0%。

经过多重插补和SMRW调整后，所有协变量的标准化差异绝对值均小于0.1，表明两组间基线特征达到良好平衡。暴露组培马贝特平均处方时间为373.4±376.4天，平均日处方剂量为0.2±0.1mg/天，与日本标准日剂量一致，提示研究人群具有代表性。

主要终点结果

在主要分析（ITT）中，暴露组VTE发生率为1.2%（286/23,195），对照组为2.0%（2297/115,975）。VTE发生率分别为0.95/100人年和1.33/100人年。两组间VTE风险无显著差异（调整后HR=0.925，95%CI：0.809-1.058）。Kaplan-Meier曲线显示两组累积事件发生率无显著差异，结果具有稳定性。

敏感性分析

研究进行了多种情景的敏感性分析，考察不同空白期或宽限期（0、30、90和180天）对结果的影响。在所有分析情景中，均未发现培马贝特与VTE风险增加存在显著关联，进一步证实了主要结果的稳健性。

亚组分析

亚组分析结果显示，在不同年龄、性别、合并症和伴随用药等亚组中，培马贝特与VTE风险的关系均与主要分析一致，未发现显著交互作用，表明培马贝特对VTE风险的影响在不同患者群体中具有一致性。

研究结论明确显示，在日本真实世界临床实践中，培马贝特的使用与VTE风险增加无关。这一发现与先前PROMINENT试验结果存在差异，研究人员从多个角度进行了深入讨论。

首先，患者特征差异可能是导致结果不同的重要因素。PROMINENT试验针对2型糖尿病伴低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）患者，而本研究纳入的血脂异常患者群体更为广泛。VTE与心血管疾病共享多种危险因素，如糖尿病、肥胖、高血压、吸烟和高同型半胱氨酸血症等。本研究糖尿病患病率为25.5%，远低于PROMINENT的100%；中位BMI为23.6kg/m²，明显低于PROMINENT的32kg/m²；高血压患病率13.9%也显著低于PROMINENT的91%。这些基线风险因素的差异可能影响VTE的绝对风险。

其次，种族/民族因素不容忽视。PROMINENT试验中约85%参与者为白种人，而本研究对象为日本人群。既往研究表明白种人VTE风险较高，与因子V Leiden突变等遗传因素相关，而该突变在日本人群中极为罕见。值得注意的是，PROMINENT试验的日本亚组同样未发现培马贝特增加VTE风险，与本研究发现一致。

此外，癌症合并症的差异也值得关注。PROMINENT试验排除了近2年内有活动性恶性肿瘤的患者，而本研究中19.7%患者患有癌症。癌症是VTE的强风险因素，这一人群差异可能部分解释对照组VTE发生率（1.33/100人年）高于PROMINENT安慰剂组（0.21/100人年）的现象。

研究还讨论了分析方法的严谨性。通过设置多种空白期/宽限期进行符合方案集分析，考察了药物残余效应的不同假设情景，结果均支持主要结论，增强了结果的可靠性。

本研究存在若干局限性。基于DPC医院数据可能限制结果向门诊患者的推广性；BMI和吸烟史数据缺失率高达80%，虽经多重插补处理，仍可能引入偏倚；结局定义缺乏验证研究可能影响准确性；平均随访期不足1.5年相对较短；以及观察性研究固有的未测量混杂因素可能影响结果。

尽管存在这些局限，本研究通过大规模真实世界数据为培马贝特的VTE安全性提供了重要证据。研究结果表明，在日本临床实践中使用培马贝特不增加VTE风险，这一发现对指导血脂异常的临床治疗决策具有重要意义。然而，研究者强调持续监测VTE风险的必要性，特别是长期使用培马贝特的患者。未来研究可进一步探讨不同人群、不同剂量下的VTE风险，为个性化治疗提供更多依据。