欧盟孤儿药资格早期撤销的战略动因：一项2000-2024年回顾性分析

《Therapeutic Innovation & Regulatory Science》：Strategic Drivers Behind Early Withdrawal of Orphan Designations in the EU: A Retrospective Analysis (2000–2024)

为解决孤儿药资格（OD）在市场监管期（Market Exclusivity）内被持有人（MAH）主动撤销的潜在动机不明问题，研究人员对欧盟2000-2024年间批准的285种孤儿药（OMP）进行了回顾性分析。研究发现，41项（11.8%）OD被提前撤销，主要原因为新适应症缺乏显著获益（Significant Benefit）证据、企业倾向于选择儿科研究计划（PIP）带来的补充保护证书（SPC）延长而非额外2年市场独占期，或新增适应症不符合罕见病标准。该研究为欧盟即将修订的《通用制药立法》（GPL）提供了重要证据，并澄清了不存在商业“付费入场”（pay to enter）协议。

　　

在人类与疾病的漫长斗争中，罕见病患者曾长期是被忽视的群体。由于患病人数少，药物研发投入巨大且市场回报有限，制药企业往往缺乏动力为这些“孤儿病”开发疗法。为了扭转这一局面，欧盟于2000年颁布了《孤儿药法规》（Regulation (EC) No 141/2000），为针对罕见病（定义为在欧盟范围内患病率不超过万分之五的疾病）的药物研发提供了一系列激励措施。这些“胡萝卜”包括药品审评过程中的协议协助（Protocol Assistance）、费用减免、以及最核心的——长达10年的市场独占期（Market Exclusivity）。在此期间，监管机构原则上不会批准其他“相似”药物用于同一适应症，这为研发企业提供了宝贵的市场保护。然而，这项旨在鼓励创新的制度在实践中却出现了一个令人费解的现象：一些已经获批的孤儿药，其持有人（Marketing Authorisation Holder, MAH）会主动申请撤销其孤儿药资格（Orphan Designation, OD），有时甚至远在市场独占期结束之前。这一举动意味着自动放弃剩余的市场保护期，在商业逻辑上似乎难以理解。这背后究竟隐藏着怎样的战略考量？是如某些猜测所言，存在企业间隐秘的“付费入场”（pay to enter）商业协议，还是出于其他更合理的监管或商业策略？为了拨开迷雾，一项发表在《Therapeutic Innovation & Regulatory Science》上的研究对2000年至2024年间欧盟所有孤儿药资格早期撤销案例进行了系统性回顾分析。

为了回答上述问题，研究人员开展了一项严谨的回顾性分析。他们首先利用欧盟药品管理局（European Medicines Agency, EMA）的公开数据库，识别了2000年1月1日至2024年12月31日期间通过集中审评程序获得欧洲委员会（European Commission, EC）批准的所有孤儿药（Orphan Medicinal Products, OMPs），并提取了批准日期、孤儿药资格状态、公司名称、活性物质、商品名、ATC代码、治疗领域以及OD撤销日期等关键信息。随后，他们对OD撤销案例进行了交叉核对，通过分析EMA网站上的孤儿药维持评估报告（Orphan Maintenance Assessment Reports, OMARs）、授权后程序文件、欧洲专利登记簿（European Patent Register）中的专利和补充保护证书（Supplementary Protection Certificate, SPC）法律状态，以及儿科研究计划（Paediatric Investigation Plan, PIP）相关文件，来追溯每一次OD提前撤销的最可能原因。研究采用了描述性统计方法对数据进行分析。

研究结果

1. 孤儿药资格撤销概况

在研究期间，欧盟共批准了285个孤儿药，对应347项孤儿药资格。截至2024年底，这些OD的状态分布如下：176项（50.7%）仍有效，87项（25.1%）已到期，84项（24.2%）应持有人的要求被撤销。在这84项应要求撤销的OD中，可以区分出三种情况：30项（35.7%）发生在药品获得上市许可（Marketing Authorisation, MA）的同时，13项（15.5%）发生在孤儿药上市许可被撤销之时，而最关键的研究对象——41项（48.8%）OD是在上市后的维持阶段（Maintenance phase）、市场独占期结束前被提前撤销的，这涉及到23种不同的孤儿药。从获得上市许可到撤销OD的中位时间为3年（范围1-11年）。

2. 早期撤销OD的三大主因

通过对这23种药物、41项OD的分析，研究人员确定了三个主要的撤销动机：

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  原因一：缺乏显著获益的临床证据。 当企业申请扩大或修改已获批的孤儿药适应症时（通常通过II类变更，Type II variation），孤儿药委员会（Committee for Orphan Medicinal Products, COMP）会重新评估其是否仍符合孤儿药资格标准，特别是“显著获益”（Significant Benefit）标准。如果新的临床数据无法证明该药相较于现有疗法具有临床相关优势（如疗效更佳、安全性更好或对患者护理有重大贡献），COMP就会建议撤销OD。研究发现，有9种药物（占23种的39.1%）属于这种情况。例如，药物Bosulif?（bosutinib）和Lynparza?（olaparib）在申请扩大适应症时，均因未能证明显著获益而导致其原有OD被撤销。
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  原因二：倾向于SPC延长而非额外市场独占期。 根据欧盟的儿科药品法规，完成儿科研究计划（PIP）的企业可以获得奖励。对于孤儿药，奖励是将其10年市场独占期再延长2年。然而，对于仍有专利保护的药物，企业还有另一个选择：如果主动撤销OD，就可以转而申请将其补充保护证书（SPC）延长6个月。在某些情况下，6个月的SPC延长可能比2年的额外市场独占期更具商业价值。研究发现了7种药物（占30.4%）属于此类，例如Glivec?（imatinib）和Adempas?（riociguat）在PIP完成后，企业均选择了撤销OD以获取SPC延长。
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  原因三：新增适应症不符合罕见病标准。 当企业为已上市的孤儿药增加一个全新的治疗适应症，而该新适应症本身不符合孤儿病的患病率标准（即不属于罕见病）时，根据法规，该药品的整个上市许可中不能同时包含孤儿和非孤儿适应症。因此，企业必须请求撤销原有的OD。研究中有5种药物（占21.7%）因此原因撤销OD，例如Ilaris?（canakinumab）在增加痛风性关节炎（非罕见病）适应症后，其OD被撤销。

3. 对“付费入场”猜想的澄清

该研究特别关注并反驳了此前学界关于OD早期撤销可能存在商业“付费入场”协议的猜想。这种猜想假设先上市的企业撤销OD，让竞争对手的相似药物得以进入市场并享受新的10年独占期，而先上市者从中获得经济补偿。研究通过多种方式论证了缺乏支持此猜想的证据：首先，分析的所有案例都有明确的监管或商业策略解释（如上所述三大原因）；其次，法规本身就允许企业间通过“同意”方式让后续相似产品上市，无需撤销OD；再者，撤销OD对先上市者存在商业风险；最后，研究检查了所有OD撤销后一年内，均未有竞争对手的相似产品获批。因此，研究结论明确表示：“没有证据表明欧盟OD早期撤销的动机是‘付费入场协议’。”

结论与讨论

这项研究首次系统地揭示了欧盟孤儿药资格早期撤销背后的真实战略动因。其主要结论是，绝大多数撤销行为并非源于隐秘的商业交易，而是企业对不断演变的临床证据、监管要求以及知识产权策略做出的理性回应。这些动因紧密围绕孤儿药法规框架内的关键环节：适应症扩展时的“显著获益”再评估、儿科研究完成后的激励选择，以及药品标签上适应症范围的动态变化。

该研究具有重要的政策意义。它表明，当前OD撤销的透明度仍有提升空间，因为企业申请撤销时并非必须说明理由，研究人员往往需要查阅多份监管文件才能推断出原因。随着欧盟正在推进其《通用制药立法》（General Pharmaceutical Legislation, GPL）的重大修订，以及EMA新的IRIS提交平台的实施，研究建议应强制要求企业在申请撤销OD时提供理由并予以公开，这将极大增强监管过程的透明度和可追溯性。值得注意的是，拟议中的新法规草案计划统一儿科研究的奖励（均采用SPC延长6个月），这将消除企业为获取此奖励而撤销OD的必要性，有望改变未来的撤销模式。

总之，这项研究为监管机构、制药行业和罕见病利益相关者提供了关于孤儿药生命周期管理的宝贵见解。它澄清了误解，强调了基于证据的监管决策的重要性，并为未来法规的优化提供了数据支持，最终旨在促进一个更透明、更高效的环境，以可持续的方式推动真正有临床价值的罕见病创新疗法惠及患者。