NMDA受体拮抗剂治疗慢性疼痛的Cochrane系统评价：疗效证据不足且安全性风险凸显

《Schmerzmedizin》：Mehr Therapie für Suchterkrankte

为解决NMDA受体拮抗剂治疗慢性疼痛的疗效与安全性争议，研究人员对67项随机对照试验（RCT）开展了系统评价。结果表明，酮胺（Ketamin）等药物对慢性疼痛无明显益处，且与幻觉、谵妄等不良反应风险增加相关，证据等级为低至极低。该研究为临床实践提供了关键参考，强调了审慎使用此类药物的必要性。

　　

慢性疼痛，一种持续三个月以上的痛苦体验，困扰着全球数以亿计的患者，构成了重大的公共卫生挑战。当常规镇痛药物，尤其是阿片类药物，面临疗效有限、成瘾风险与副作用等多重困境时，医学界将目光投向了作用机制不同的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。其中，酮胺（Ketamin）尤为引人注目。它早已在手术麻醉和短期镇痛中确立地位，但其在慢性疼痛管理中的角色却一直笼罩在迷雾之中。尽管缺乏确凿证据，酮胺及其他NMDA受体拮抗剂，如美金刚（Memantin）、右美沙芬（Dextromethorphan）、金刚烷胺（Amantadin）和镁剂（Magnesium），仍被广泛超说明书用于治疗神经病理性疼痛、纤维肌痛（Fibromyalgie）和复杂区域性疼痛综合征（CRPS）等慢性疼痛状况。这种临床实践与证据基础之间的鸿沟，催生了对高质量证据的迫切需求。

为了拨开这层迷雾，一个由来自伦敦和悉尼的研究人员组成的Cochrane团队进行了一项大规模的系统评价与荟萃分析，旨在严谨评估NMDA受体拮抗剂治疗成人慢性疼痛的有效性和安全性。这项重要的研究发表于《Schmerzmedizin》杂志2025年第41卷第5期。

研究人员系统检索了相关数据库，最终纳入了67项随机对照试验（RCT），涵盖了超过2300名成年慢性疼痛患者。这些试验评估了上述五种NMDA受体拮抗剂，干预时间均超过三个月。研究团队采用Cochrane系统评价的标准方法，对数据进行了严格的偏倚风险评估和统计分析。

研究结果清晰地显示，目前缺乏令人信服的证据支持酮胺对慢性疼痛具有显著疗效。这一结论基于对39项评估酮胺的研究的深入分析，这些研究涵盖了不同的给药策略（如静脉注射、口服、外用）和观察时间（从给药后48小时至超过六个月）。分析表明，无论是短期还是长期效果，酮胺均未显示出明确的优势。不仅如此，对于其他NMDA受体拮抗剂，如美金刚、右美沙芬等，研究同样未能证实其获益。相反，数据分析揭示了不容忽视的安全性问题。与安慰剂或对照治疗相比，接受NMDA受体拮抗剂（尤其是通过静脉途径给予酮胺）的患者出现不良反应的风险显著增加。这些不良反应包括令人担忧的精神系统症状，如妄想、谵妄、偏执，以及常见的身体不适如恶心和呕吐。

尤为重要的是，研究人员对现有证据的质量进行了评估，认为其等级为“低”至“非常低”。这主要是由于纳入的许多研究样本量较小，且研究方法学质量存在缺陷，例如盲法实施不完善或随机化过程不明确，这些因素都降低了研究结果的可靠度。此外，该评价还揭示了一个有趣的空白：在纳入的所有研究中，没有一项专门设计用于考察酮胺是否能改善慢性疼痛患者的抑郁症状，或者是否能减少其阿片类药物的消耗量——而这恰恰是临床中处方酮胺的两个常见理由。

这项由Michael Ferraro等人主导的Cochrane系统评价得出了审慎的结论：现有证据不足以证明NMDA受体拮抗剂，特别是酮胺，对于慢性疼痛治疗有效，同时提示了潜在的安全风险。研究者强调，这并非断言这些药物完全无效，而是指出了证据存在高度的不确定性和局限性。他们呼吁未来进行更多设计严谨、大样本的随机对照试验，以提供更明确的答案。这项研究对临床实践具有重要的指导意义，它提醒医生在考虑使用酮胺等药物治疗慢性疼痛时，需要更加权衡潜在的、尚未被充分证实的益处与已知的风险。它也为当前德国关于将“特殊疼痛医学”确立为独立医疗服务组别，以保障疼痛治疗资源的政策讨论提供了科学依据。

主要技术方法

本研究为Cochrane系统评价。研究人员系统检索了多个数据库，纳入了67项随机对照试验（RCT）。对纳入研究进行了偏倚风险评估，并使用GRADE方法对证据质量进行分级。主要分析指标为疼痛强度变化和不良事件发生率。

研究结果

疗效分析：缺乏明确获益证据

通过对大量随机对照试验（RCT）数据的汇总分析，研究人员发现，与安慰剂或活性对照相比，NMDA受体拮抗剂（包括酮胺）在缓解慢性疼痛方面未能表现出统计学意义或临床意义上的显著优势。这种缺乏获益的证据在不同药物（酮胺、美金刚等）、不同给药途径（静脉、口服）以及不同观察时间点均保持一致。

安全性分析：不良反应风险增加

安全性分析是本研究的一个重要发现。结果表明，接受NMDA受体拮抗剂治疗的患者发生不良反应的风险更高。特别是静脉注射酮胺，与一系列神经精神系统事件密切相关，如幻觉、谵妄和偏执。此外，恶心和呕吐也是常见的不良反应。

证据质量评估：低至极低等级

研究团队采用GRADE系统对证据体质量进行了评估，结论是支持主要结局的证据等级为“低”至“非常低”。这主要是由于纳入研究的局限性（如盲法不充分）、结果的不精确性（宽置信区间）以及某些情况下的发表偏倚。

研究空白：未探索的潜在获益领域

分析还揭示了一个重要的知识空白。尽管临床实践中常基于改善共病抑郁或减少阿片用量而处方酮胺，但本系统评价所纳入的原始研究中，没有一项是专门设计用来评估酮胺对慢性疼痛患者抑郁症状的影响或其阿片节减效应的。

结论与讨论

综上所述，这项针对NMDA受体拮抗剂治疗慢性疼痛的Cochrane系统评价表明，现有证据不足以支持这类药物（尤其是酮胺）在慢性疼痛管理中的有效性，同时提示了其可能带来的安全性风险，特别是精神神经系统相关的不良反应。证据质量普遍较低，强调了当前研究存在的局限性。该研究并未断言这些药物绝对无效，而是指出了证据的高度不确定性，呼吁未来进行更严谨、更大规模的临床试验来澄清其角色。这一发现对临床医生具有重要的指导意义，建议在处方此类药物，尤其是超说明书使用时，应极为审慎，充分权衡其未经验证的潜在益处与已知风险。同时，该研究也间接呼应了文档后半部分所讨论的德国疼痛医学界面临的挑战——即需要稳固的医疗政策（如设立独立的“特殊疼痛医学” Leistungsgruppe）来支持基于高质量证据的、多学科的综合疼痛治疗，避免因医院改革中的经济考量而导致必要的疼痛治疗服务萎缩。