Cochrane系统评价揭示NMDA受体拮抗剂在慢性疼痛治疗中缺乏明确疗效

《Schmerzmedizin》：Schmerzmediziner dr?ngen auf eigene Leistungsgruppe in der Klinikreform

为解决NMDA受体拮抗剂治疗慢性疼痛的有效性争议，伦敦和悉尼研究团队对67项RCT（超过2300例患者）开展系统评价。结果显示：酮胺等NMDA受体拮抗剂均未显现明确疗效，反而增加精神类不良反应风险（证据等级低至极低）。该研究为临床合理用药提供关键循证依据。

　　

在慢性疼痛治疗领域，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂长期被视为具有潜力的治疗选择。酮胺作为代表性药物，虽被广泛用于手术镇静和短期镇痛，但其在慢性疼痛管理中的有效性始终存在争议。临床医生常基于神经可塑性理论开展超说明书用药，认为通过阻断NMDA受体可逆转中枢敏化现象。然而，这种治疗策略是否真正能为慢性疼痛患者带来长期获益，至今缺乏高级别循证医学证据支持。这种不确定性导致临床实践存在显著差异，同时可能使患者暴露于不必要的药物风险之中。

为厘清这一关键问题，由伦敦和悉尼研究团队组成的Cochrane协作组开展了这项里程碑式的系统评价。研究团队检索了多个国际数据库，最终纳入67项随机对照试验（RCT），涵盖2300余名病程超过3个月的慢性疼痛成人患者。这项发表于《Schmerzmedizin》的研究，对NMDA受体拮抗剂在慢性疼痛领域的应用价值进行了迄今为止最全面的评估。

研究主要采用Cochrane系统评价方法学，严格遵循PRISMA（系统评价和荟萃分析优先报告条目）指南。关键实验技术包括：系统性文献检索（覆盖MEDLINE、Embase等数据库）、随机对照试验质量评价（使用Cochrane偏倚风险评估工具）、以及定量合成（当数据适宜时采用荟萃分析）。研究队列来源于已发表的随机对照试验，涉及多种慢性疼痛类型（如神经病理性疼痛、纤维肌痛、复杂性区域疼痛综合征）。针对五种NMDA受体拮抗剂（酮胺、美金刚、右美沙芬、金刚烷胺和镁剂），研究人员分别评估了其疗效和安全性。

疗效分析结果

通过对39项酮胺相关研究的系统分析，研究人员发现无论采用静脉注射、口服或外用等何种给药途径，也无论短期（48小时内）或长期（超过6个月）观察，均未获得酮胺对慢性疼痛有效的明确证据。这种无效结论适用于不同剂量策略和疼痛类型亚组分析。

其他NMDA受体拮抗剂结果

扩展至其他四种NMDA受体拮抗剂的评价显示，美金刚、右美沙芬、金刚烷胺和镁剂同样未能展现出统计学显著且临床意义明确的镇痛效果。整个药物类别的有效性证据均呈阴性结果。

安全性分析结果

安全性数据揭示出令人担忧的风险信号。研究结果表明，NMDA受体拮抗剂，特别是静脉给药时，与幻觉、谵妄、偏执等精神系统不良反应，以及恶心、呕吐等胃肠道不良反应的发生风险增加存在关联。

证据质量评估

所有分析结果的证据等级均被评定为"低"至"极低"。这一判断主要基于原始研究的方法学局限性，如样本量不足、盲法实施不完善以及可能存在发表偏倚等。

研究空白识别

分析过程中发现重要知识空白：目前尚无随机对照试验专门评估酮胺对慢性疼痛患者共病抑郁症状的改善作用，或其对阿片类药物用量的影响。而这两个方面恰恰是临床实践中处方酮胺的常见理由。

本研究通过大规模系统性证据整合，得出了明确结论：当前证据不支持NMDA受体拮抗剂（包括酮胺）在慢性疼痛管理中的常规应用。这一结论挑战了长期存在的临床实践模式，强调了基于低质量证据的治疗决策可能使患者暴露于风险而非获益之中。尤其值得注意的是，研究发现了重要的证据空白领域，特别是酮胺对疼痛共病抑郁及阿片减量的潜在作用尚未通过严格实验设计予以验证。这些发现为未来研究指明了方向——需要更多方法学严谨的大样本临床试验，同时提醒临床医生在此类药物的处方决策中需保持谨慎，充分权衡潜在风险与未被证实的获益。该研究为慢性疼痛治疗的规范化提供了关键循证依据，对提升医疗质量与患者安全具有重要意义。