NMDA受体拮抗剂治疗慢性疼痛的Cochrane系统评价：疗效证据不足且不良反应风险增加

《Schmerzmedizin》：Bislang kein Wirknachweis für Ketamin bei chronischen Schmerzen

为解决NMDA受体拮抗剂（如Ketamin、Memantin等）治疗慢性疼痛疗效不确定的问题，研究人员对67项RCT（n>2,300）进行了Cochrane系统评价。结果显示，无明确证据支持其疗效，且提示静脉给药可能增加精神异常等不良反应风险，证据等级低至很低。该研究为临床实践提供了重要参考。

　　

慢性疼痛，一种持续三个月以上的痛苦体验，是全球范围内导致残疾和生活质量下降的主要因素之一。面对这一顽疾，临床医生常常在治疗方案上陷入困境。虽然阿片类药物曾一度被广泛使用，但其成瘾性和副作用风险促使医学界寻找替代疗法。其中，NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂，特别是氯胺酮（Ketamin），逐渐走入了人们的视野。氯胺酮作为一种麻醉药和短效镇痛药已应用多年，其作用机制在于阻断NMDA受体，该受体在疼痛信号的传递和放大，尤其是“中枢敏化”过程中扮演关键角色。基于此理论，氯胺酮及其他NMDA受体拮抗剂（如美金刚（Memantin）、右美沙芬（Dextromethorphan）、金刚烷胺（Amantadin）和镁剂）被越来越多地超说明书用于治疗多种慢性疼痛，例如神经病理性疼痛、纤维肌痛症（Fibromyalgie）和复杂区域性疼痛综合征（CRPS）。然而，这种应用的背后，是长期以来关于其对这些慢性疼痛状况是否真正有效的不确定性。临床实践走在证据之前，形成了一个巨大的知识鸿沟：这些药物究竟能为慢性疼痛患者带来持久的缓解，还是仅仅增加了不必要的风险？

为了填补这一证据空白，一个由来自伦敦和悉尼的研究人员组成的Cochrane团队进行了一项大规模的系统评价，旨在严谨地评估NMDA受体拮抗剂治疗成人慢性疼痛的有效性和安全性。这项研究的意义在于，它试图为目前这种广泛但证据基础薄弱的临床实践提供一个明确的、基于最高级别证据的答案。

研究人员为开展此项研究，主要应用了系统性文献回顾和荟萃分析（Meta-Analyse）的方法。他们检索了多个国际医学数据库，旨在全面收集相关随机对照试验（RCT）。研究团队设定了明确的纳入标准：研究对象为患有持续三个月以上慢性疼痛的成年人，干预措施为上述五种NMDA受体拮抗剂与安慰剂或常规治疗进行比较。最终，他们从全球范围内筛选并纳入了67项符合标准的随机对照试验，这些试验共涉及超过2,300名参与者，构成了本次分析的数据基础。对纳入研究的方法学质量，研究人员使用Cochrane偏倚风险评估工具进行了严格评价。

研究结果

疗效证据不足

分析结果显示，没有明确的证据支持氯胺酮或其他NMDA受体拮抗剂对慢性疼痛具有显著的临床益处。这一结论基于39项评估氯胺酮的研究，这些研究涵盖了多种给药方案，包括静脉注射、口服和外用，观察时间也从短期（48小时）到长期（超过六个月）不等。尽管研究设计各异，但结果均未能一致地证明氯胺酮相较于安慰剂或对照药物能带来具有临床意义的疼痛缓解。同样，对于美金刚、右美沙芬、金刚烷胺和镁剂等其他NMDA受体拮抗剂，分析也未能发现其有效的证据。

不良反应风险增加

与疗效的不确定性形成对比的是，安全性分析揭示了令人担忧的信号。研究结果表明，尤其是通过静脉途径给予氯胺酮，与安慰剂相比，显著增加了患者发生不良反应的风险。这些不良反应包括一系列精神系统症状，如妄想（Wahnvorstellungen）、谵妄（Delirium）、偏执（Paranoia），以及消化系统症状如恶心（übelkeit）和呕吐（Erbrechen）。这表明，在追求可能存在的微弱疗效时，患者可能暴露于不容忽视的药物风险之中。

证据质量等级低

研究团队对支持上述发现的证据质量进行了评级。由于纳入的原始研究普遍存在样本量小、研究方法学质量存在缺陷（如盲法实施不完善、随机化过程不明确等）问题，导致结果的精确度和可靠性降低。因此，关于NMDA受体拮抗剂对慢性疼痛疗效和安全性的最终证据被评定为“低”至“很低”等级。这意味着，未来的研究很可能改变目前评估的结论。

未被探索的研究领域

此外，该评价还揭示了一个重要的研究空白：在分析所纳入的文献中，没有研究专门探讨氯胺酮是否能改善慢性疼痛患者共存的抑郁症状，或者是否能减少阿片类药物的消耗量。而这恰恰是临床中处方氯胺酮的两个常见理由，这一空白凸显了当前研究与实践需求之间的脱节。

结论与讨论

这项由Michael Ferraro等人主导并发表在《Cochrane Database of Systematic Reviews》上的Cochrane系统评价，得出了一个谨慎而重要的结论：目前缺乏高质量的证据来支持NMDA受体拮抗剂（包括氯胺酮）在治疗慢性疼痛方面的有效性。相反，有迹象表明，特别是静脉注射氯胺酮，可能带来显著的不良反应。

该研究的核心意义在于其对临床实践的警示作用。它强烈提示，在获得更可靠的研究数据之前，临床医生在将NMDA受体拮抗剂（尤其是氯胺酮）用于慢性疼痛的治疗时应保持高度审慎。不应再基于理论推测和零星的低质量研究而广泛使用，而应充分权衡其潜在的风险与未被证实的获益。这项研究并未断然宣称这些药物“无效”，而是清晰地指出了证据的极度不确定性——“数据可能暗示有益，也可能暗示毫无效果”。这种表述体现了科学研究的严谨性。

更重要的是，该研究为未来的研究方向指明了道路。首先，迫切需要设计严谨、大样本、多中心的随机对照试验来澄清NMDA受体拮抗剂的真实疗效。其次，研究应关注更符合临床实际的问题，例如这些药物对疼痛患者情绪和功能改善的影响，以及它们作为阿片类药物替代品的潜在价值。最后，该评价所揭示的证据低质量现状，也呼吁在疼痛研究领域应更加注重研究方法学的严谨性。

总之，这项发表在《Schmerzmedizin》上予以介绍的系统评价，如同一面镜子，映照出当前在慢性疼痛某一治疗领域证据基础的脆弱。它并非终点，而是一个新的起点，督促着医学界以更科学、更严谨的态度去探寻真正能为慢性疼痛患者带来福音的有效且安全的疗法。与此同时，文章也提及了德国国内对疼痛医学作为独立 Leistungsgruppe（服务项目组）的呼吁，这从医疗卫生政策层面呼应了确保高质量、多学科疼痛治疗服务可持续性的重要性，与上述研究发现共同凸显了慢性疼痛领域在临床证据和医疗体系支持上均面临挑战。