肝动脉灌注化疗联合乐伐替尼和托瑞帕利单抗治疗大型肝细胞癌（>10厘米）伴门静脉主干肿瘤血栓：一项多中心倾向评分匹配分析

《Frontiers in Immunology》：Hepatic arterial infusion chemotherapy combined with lenvatinib and toripalimab for large hepatocellular carcinoma (> 10 cm) with major portal vein tumor thrombosis: a multicenter propensity score matching analysis

肝癌合并门静脉主干肿瘤血栓患者接受HAIC联合仑伐替尼和替匹木单抗治疗可显著延长生存期及无进展生存期，并提高肿瘤缓解率，且未出现严重不良反应差异。

　　肝细胞癌（HCC）是一种在全球范围内发病率较高且预后较差的恶性肿瘤。据相关统计，HCC是第四常见的实体瘤，同时也是导致癌症相关死亡的第三大原因，其全球发病率约为9.5%，五年生存率仅为14.1%。HCC具有高度的异质性和侵袭性，使得其治疗面临诸多挑战。其中，门静脉主干肿瘤血栓（PVTT）是HCC患者预后最差的并发症之一，其发生率在44.0%至62.2%之间。特别是在PVTT被归类为Vp3或Vp4型（即门静脉主干受累）的情况下，患者的生存率显著下降，治疗选择也极为有限。这类患者通常伴随较大的肿瘤负荷（>10 cm），进一步加重了病情的复杂性。

传统的全身治疗药物如索拉非尼，虽然被广泛用于HCC的治疗，但其疗效有限，仅能将患者的总体生存期（OS）延长不到两个月。因此，对于这类具有高肿瘤负荷和PVTT的HCC患者，亟需探索更为有效的治疗策略。近年来，随着精准医学和多学科联合治疗理念的推广，局部治疗与全身治疗的结合逐渐成为研究热点。肝动脉灌注化疗（HAIC）作为一项局部化疗手段，通过在肝动脉内注入化疗药物，能够有效提高肿瘤局部药物浓度，同时减少全身副作用，从而对肿瘤细胞产生较强的杀伤作用。此前的III期临床试验已证实HAIC在治疗高肿瘤负荷HCC方面的有效性，但其在控制PVTT方面仍显不足。

因此，研究者尝试将HAIC与靶向药物（如仑伐替尼）和免疫检查点抑制剂（如拓扑替康）联合应用，以期实现对HCC及其相关并发症的双重控制。仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够阻断血管内皮生长因子受体（VEGFR）等与肿瘤血管生成相关的信号通路，从而抑制肿瘤的血供。而拓扑替康作为一种PD-1抑制剂，通过激活T细胞免疫应答，增强机体对肿瘤的识别和清除能力。这两类药物的联合使用已在多个研究中显示出良好的疗效，尤其是在晚期HCC患者中。

本研究回顾性分析了2019年3月至2023年11月期间，接受HAIC联合仑伐替尼和拓扑替康治疗（HAICLT组）与仅接受HAIC治疗（HAIC组）的HCC患者临床数据，旨在评估该联合治疗方案在治疗高肿瘤负荷HCC伴PVTT方面的安全性和有效性。研究采用倾向评分匹配（PSM）方法，以平衡两组患者在基线特征上的差异，从而更准确地比较治疗效果。研究结果显示，HAICLT组患者的中位OS为21.2个月，显著优于HAIC组的6.6个月（HR: 0.35, 95% CI: 0.22–0.56, P < 0.001）；中位PFS为7.4个月，也明显优于HAIC组的3.0个月（HR: 0.45, 95% CI: 0.31–0.66, P < 0.001）。此外，HAICLT组在肿瘤反应率（ORR）和疾病控制率（DCR）方面也表现出显著优势，分别达到57.7%和91.5%，而HAIC组则为19.7%和59.2%。这些数据表明，HAIC联合仑伐替尼和拓扑替康的治疗方案在改善患者生存预后和控制肿瘤进展方面具有明显优势。

在安全性方面，研究显示两种治疗组的不良反应发生率相近，没有出现治疗相关的死亡病例。HAICLT组常见的不良反应包括低蛋白血症、转氨酶升高和腹痛等，其中3–4级不良反应的发生率相对较低。相比之下，HAIC组的不良反应类型和发生率也相似，但总体发生率略低。尽管HAICLT组在某些不良反应如高血压、腹泻和手足综合征的发生率上有所上升，但这些不良反应并未在统计学上表现出显著差异。此外，研究还指出，这些不良反应可能与治疗本身的有效性相关，反映了药物对肿瘤的杀伤作用。

研究还进行了亚组分析，以探讨不同患者群体对治疗方案的反应。结果显示，尽管某些亚组（如女性、年龄超过65岁、ECOG评分1分的患者）的预后与总体群体存在差异，但整体而言，HAICLT组在生存预后和疾病控制方面均优于HAIC组。同时，研究发现，HAICLT组中约有15.1%的患者在治疗后实现了手术转化，表明该联合治疗方案可能为部分患者提供了“桥接手术”的机会。然而，研究也指出，该方案仍需通过未来的前瞻性随机对照试验进一步验证，以确保其在更广泛人群中的适用性和长期疗效。

从机制层面来看，HAIC、仑伐替尼和拓扑替康的联合应用可能通过多种途径实现对肿瘤的协同控制。首先，在抗血管生成方面，HAIC通过直接注入肿瘤供血动脉，提高局部药物浓度，而仑伐替尼则通过抑制VEGFR等关键信号通路，减少肿瘤的血供，两者结合可增强抗血管生成的效果。其次，在免疫激活方面，HAIC可诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放肿瘤抗原，促进免疫系统的识别和攻击；仑伐替尼通过改善肿瘤微环境，促进免疫细胞的浸润和功能，而拓扑替康则通过解除免疫抑制，激活T细胞应答，形成完整的免疫反应链，从而提高机体对肿瘤的免疫清除能力。最后，在抑制肿瘤细胞增殖和转移方面，仑伐替尼可阻断肿瘤细胞的生长信号通路，HAIC则通过局部化疗直接损伤肿瘤细胞DNA和干扰细胞代谢，同时拓扑替康激活的免疫细胞可清除循环中的肿瘤细胞，降低转移风险。这些机制共同作用，可能有助于抑制肿瘤的进展和扩散。

尽管本研究取得了一定成果，但仍存在一些局限性。首先，由于是回顾性研究，无法完全消除基线特征的差异，这可能对研究结果产生一定影响。其次，研究样本量相对较小，尤其是在某些亚组中，数据的分布可能不够均衡，从而影响统计分析的可靠性。此外，本研究主要针对乙型肝炎病毒（HBV）相关HCC患者，而酒精相关HCC在西方国家更为常见，因此研究结果的推广性可能受到一定限制。为了更全面地评估该治疗方案的有效性，未来需要进行更大规模、更广泛的前瞻性研究，特别是针对不同病因的HCC患者群体。

综上所述，对于高肿瘤负荷且伴有门静脉主干肿瘤血栓的HCC患者，HAIC联合仑伐替尼和拓扑替康的治疗方案显示出良好的疗效和可接受的安全性。该方案不仅能够有效控制肿瘤的生长和转移，还可能为部分患者提供手术转化的机会，从而改善其长期生存预后。然而，为了进一步确认该方案的疗效和适用范围，仍需开展更多的临床研究。