综述：体外受精中难治性薄型子宫内膜的再生疗法

《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Regenerative therapies for refractory thin endometrium in in vitro fertilization

本综述系统阐述了PRP（富血小板血浆）、G-CSF（粒细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）及干细胞疗法等再生策略在改善薄型子宫内膜容受性方面的最新进展，指出其通过调控VEGF（血管内皮生长因子）、IGF-1（胰岛素样生长因子-1）等关键因子促进内膜修复的潜力，同时强调干细胞来源外泌体作为无细胞治疗新前沿的转化价值。

　　

引言

全球约17.5%的育龄人群受不孕症困扰，子宫内膜厚度不足是导致体外受精（IVF）失败的关键因素之一。当子宫内膜厚度低于6–8 mm时，临床妊娠率和活产率显著降低。尽管传统激素替代疗法（HRT）、低剂量阿司匹林等方案被广泛应用，部分患者仍面临难治性薄型子宫内膜的挑战。近年来，再生医学的兴起为子宫内膜修复提供了新思路。

富血小板血浆（PRP）疗法

PRP通过释放VEGF、TGF-β（转化生长因子-β）、IGF-1等生长因子，促进子宫内膜增殖、血管生成和免疫调节。首例报道中，5名内膜厚度≤7 mm的患者经宫腔灌注PRP后，内膜均增厚至7 mm以上并全部妊娠。后续队列研究进一步验证了PRP在冻融胚胎移植（FET）周期中的有效性，如一项研究显示两次PRP灌注后临床妊娠率达73.7%。值得注意的是，即使内膜厚度未显著增加，PRP仍可能通过改善内膜容受性提升植入率。比较研究提示，宫腔灌注与宫腔镜下内膜注射两种方式各具优势：前者更利于增厚内膜，后者可能直接增强容受性。目前尚无大规模Meta分析，但现有证据支持PRP作为难治性薄型子宫内膜的辅助治疗手段。

粒细胞集落刺激因子（G-CSF）疗法

G-CSF除刺激粒细胞生成外，还可通过免疫调节作用影响内膜容受性。早期病例报告显示，4名患者经宫腔灌注300 μg G-CSF后48小时内内膜厚度均达7 mm以上并成功妊娠。在新鲜胚胎移植周期中，G-CSF灌注可使内膜厚度从6.4 mm增至9.3 mm，临床妊娠率为19.1%。然而，FET周期中的疗效存在争议：部分研究报道内膜增厚有限且妊娠结局无改善，而随机对照试验（RCT）则显示G-CSF能显著提高植入率（23% vs 12%）和临床妊娠率（33% vs 16%）。Meta分析指出，G-CSF对薄型子宫内膜或反复植入失败（RIF）患者的妊娠结局有积极影响，但最佳给药方案仍需标准化。

生长激素（GH）疗法

GH通过上调IGF-1、VEGF及整合素β₃等因子改善内膜容受性。一项RCT中，GH组患者内膜厚度显著增加（7.87±0.72 mm vs 6.34±0.86 mm），临床妊娠率提升至43.6%。黄体期GH注射同样可提高妊娠率（64.7% vs 49.2%），可能与内膜腺体细胞GH受体表达相关。宫腔灌注GH的初步研究显示，部分患者内膜厚度从5.14 mm增至7.03 mm，但约35%因反应不佳取消周期。现有Meta分析支持GH对内膜厚度和妊娠结局的改善作用，但给药途径和时机仍需优化。

干细胞疗法

骨髓、子宫内膜、脂肪等来源的干细胞通过直接分化为内膜细胞或激活内源性修复机制促进再生。一例严重Asherman综合征患者经骨髓干细胞移植后，内膜从3.6 mm增至7.1 mm并成功妊娠。后续研究显示，CD34⁺内皮祖细胞移植后3个月内内膜厚度从1.38 mm增至4.05 mm，5名患者恢复月经。其他来源如经血源性基质细胞、脂肪干细胞（ADSCs）亦展现出修复潜力。尽管现有研究多为小样本报告，但结果一致表明干细胞疗法对严重内膜损伤具有重建功能。

干细胞来源外泌体

外泌体作为无细胞治疗工具，可通过携带miRNA、蛋白质等物质调控TGF-β/Smad、TLR4等信号通路，抑制纤维化并促进血管生成。动物实验中，外泌体联合水凝胶、透明质酸等支架材料可显著增加内膜厚度、腺体数量及容受性标记物表达。例如，负载ADSC外泌体的水凝胶能上调VEGF、LIF（白血病抑制因子）等因子，而人脐带间充质干细胞（UCMSC）外泌体可诱导巨噬细胞向M2型极化，增强抗炎反应。这类策略为未来临床转化提供了新方向。

结论

再生疗法为难治性薄型子宫内膜提供了多元化干预策略。PRP、G-CSF和GH已初步证实其临床价值，而干细胞与外泌体疗法则代表更具潜力的前沿方向。未来需通过大样本RCT统一治疗标准，并深入探索其分子机制，以推动再生医学在生殖领域的精准应用。