综述：骨质疏松症对关节镜下肩袖修复手术以及术后肌腱与骨骼愈合的影响

《Frontiers in Surgery》：The impact of osteoporosis on arthroscopic rotator cuff repair and postoperative tendon-to-bone healing

本文探讨骨质疏松症对肩关节镜下肩袖修复及术后腱骨愈合的影响，分析其通过骨代谢紊乱、生长因子抑制、激素水平下降、氧化应激及脂肪浸润等机制干扰愈合过程，并提出优化手术策略（如双排锚定、骨水泥增补）、应用抗骨质疏松药物及生物疗法等综合管理方案。

　　骨质疏松症与肩袖损伤之间存在密切联系，尤其是在关节镜下肩袖修复手术及术后肌腱骨愈合过程中，骨质疏松症对治疗效果产生了显著影响。本文综述了骨质疏松症如何干扰术后肌腱骨愈合的微环境，探讨了其对锚定固定失败、术中骨折风险以及手术视野受限等挑战的作用机制，并提出了优化手术策略和改善预后的具体措施。同时，还讨论了在术后肌腱修复失败时的补救策略，为临床实践提供了指导。

骨质疏松症是一种以骨质量下降和骨微结构退化为特征的代谢失衡性疾病，导致骨骼脆弱性和骨折风险增加。它不仅是一个肩袖损伤的独立风险因素，同时也影响术后肌腱与骨的愈合过程，从而增加再次撕裂的可能性。在临床实践中，患有骨质疏松症的肩袖损伤患者往往面临更大的手术挑战，术后肌腱骨愈合质量下降，再次撕裂风险上升，这可能导致需要再次手术，从而显著增加经济负担。因此，针对骨质疏松症患者的手术策略需要更加细致和科学，以确保最佳的治疗效果。

研究显示，骨质疏松症与肩袖损伤之间存在显著的关联性。例如，Hong等（4）在一项队列研究中发现，骨质疏松症患者发生肩袖撕裂的风险是无骨质疏松症患者的1.79倍。年龄相关的骨矿物质密度（BMD）下降，特别是在肱骨近端和大结节区域，使得肩袖修复手术更加复杂。这些区域的骨密度下降会改变肌腱骨愈合的微环境，从而增加术后再次撕裂的风险。此外，肩袖损伤本身可能减少局部机械刺激，进而导致继发性骨质疏松症（5,6）。因此，对中老年肩袖损伤患者进行系统的骨质疏松筛查，并在确诊后及时进行干预，对于改善术后愈合质量至关重要。

在手术过程中，骨质疏松症患者面临更高的锚定固定失败风险。局部骨质疏松症常导致术后早期锚定松动或移位，从而影响骨床的稳定性，破坏愈合微环境，并增加肩袖再次撕裂的可能性（6）。Tingart等（9）通过尸体研究发现，肱骨近端的BMD与锚定拔出强度之间存在显著的正相关，强调了术前对骨质疏松症的全面评估、手术技术的优化、植入物的选择以及术中对锚定稳定性的实时监测的重要性。这些措施可以有效降低术后再次撕裂的风险。

骨质疏松症还会增加术中骨折的可能性。其原因在于骨强度下降，结合手术过程中集中机械应力，导致骨骼更容易发生断裂。在肩关节镜手术中，患者通常采用侧卧位，保持手臂外展以最大化肱骨与肩胛骨之间的空间（10）。然而，对于骨质疏松症患者，过度外展牵引可能使肱骨近端骨折的风险升高。此外，局部压力在导管插入时也可能导致骨折发生。在手术过程中，对骨床的精细管理同样重要，因为过度的摩擦可能破坏软骨下骨板，导致局部肱骨头塌陷（5）。因此，需要在术中控制锚定钻孔速度和缝线张力，以避免进一步的局部骨折。

骨质疏松症还可能影响手术视野的清晰度。由于骨密度下降，导致关节囊附着点松弛或肱骨头关节面塌陷，从而影响关节对齐。为维持关节稳定性，需要对关节囊进行被动拉伸，但这种拉伸可能导致关节囊松弛，影响手术视野。视野受限会延长手术时间，增加感染风险。此外，视野不佳可能降低手术精度，增加锚定放置错误或意外损伤神经血管结构及肌腱的风险。为了维持关节间隙扩张，可能需要更高的冲洗压力，这也可能增加局部肢体肿胀和对周围血管的不良影响（11）。因此，术中应持续监测皮肤张力和肢体肿胀情况，以避免过度冲洗压力及相关并发症。

术后肌腱骨愈合是肩袖修复成功的关键环节。正常情况下，肌腱与骨的连接处（肌腱骨结合部）具有高度特化的组织结构，包括骨、钙化纤维软骨、非钙化纤维软骨和肌腱，这些结构能够有效分散肌腱与骨之间的机械应力，从而增强生物力学性能（12）。然而，手术修复后的肌腱骨结合处通常形成不规则的瘢痕组织，而非恢复原始的四层结构。这种不规则的细胞外基质和瘢痕组织的低弹性显著影响生物力学功能（13）。在骨质疏松症患者中，愈合微环境的改变常导致肌腱与骨结合不良，从而显著增加术后再次撕裂的风险（3）。骨质疏松症影响肌腱骨愈合的关键机制包括：骨代谢失衡、生长因子功能受阻、性激素水平下降、持续的低度免疫激活、氧化应激以及脂肪浸润（见图1）。

骨代谢失衡是骨质疏松症影响肌腱骨愈合的重要机制之一。正常骨代谢依赖于破骨细胞与成骨细胞之间的精确协调，通过持续的旧骨吸收和新骨形成维持骨骼完整性。在骨质疏松症患者中，这种动态平衡被打破，破骨细胞活性增强，加速骨吸收，而成骨细胞功能，尤其是间充质干细胞（MSCs）的分化和活性受到抑制。这种失衡直接影响肌腱骨结合处的愈合过程。Xu等（14）利用骨质疏松症大鼠模型，研究了骨质疏松症对肩袖修复后肌腱骨愈合的影响，发现早期术后肌腱骨结合处的愈合受损，主要由于破骨细胞活性增强。MSCs通过外泌体分泌发挥多种调控作用。Huang等（15）在大鼠肩袖重建模型中发现，骨髓MSC来源的外泌体（BMSC-Exos）能够提高修复部位的失败载荷和刚度，促进血管生成，并有助于愈合。然而，在骨质疏松症中，MSC功能常常异常，向脂肪生成方向分化增强，而向成骨和软骨生成方向分化减少，从而阻碍纤维软骨在结合处的再生，影响有效的肌腱骨愈合。

生长因子在肌腱骨愈合过程中发挥关键作用。这些生长因子包括骨形态发生蛋白（BMPs）、转化生长因子（TGF）、血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子（FGF），它们在细胞增殖、分化和细胞外基质合成中起调节作用，促进纤维软骨再生和血管生成，这对于有效的肌腱骨结合至关重要（17）。在骨质疏松症的病理微环境中，生长因子的正常调节功能可能受损，或者其相关信号通路受到干扰（18,19），这可能导致肌腱骨结合处的愈合延迟或结构强度下降。临床中，生长因子可以作为辅助治疗手段，但其治疗效果仍存在不确定性，受给药方式、剂量和应用时间等因素影响。实现生长因子在微环境中的精确、可控释放，以优化其效果，是未来研究的关键挑战。

性激素水平的下降也是影响肌腱骨愈合的重要因素。已有研究表明，性激素与肌腱骨愈合密切相关。Tashjian等（20）研究了在雄性小鼠肩袖修复后补充雌激素和睾酮的效果，发现8周后补充这两种激素显著改善了肌腱愈合质量。Tanaka等（21）利用卵巢切除的大鼠模型研究了雌激素缺乏对肩袖修复后肌腱骨愈合的影响，发现雌激素缺乏会阻碍肌腱骨结合处的纤维软骨样组织形成，从而影响愈合过程。因此，在绝经后女性或老年男性患者中，评估性激素水平并考虑激素替代疗法或其他内分泌干预，有助于改善肌腱骨愈合的微环境。

持续的低度免疫激活是骨质疏松症影响肌腱骨愈合的另一重要机制。肌腱骨愈合过程包括炎症、修复和重塑三个重叠阶段。炎症阶段是关键的，巨噬细胞在整个过程中起重要作用。在这一阶段，巨噬细胞会极化为M1表型，分泌促炎细胞因子如白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），以调节炎症、清除坏死组织并促进成纤维细胞增殖。在修复和重塑阶段，巨噬细胞则倾向于M2表型，产生抗炎细胞因子如白细胞介素-10（IL-10）和TGF-β，以抑制炎症并促进组织修复（22,23）。骨质疏松症常伴随持续的低度免疫激活，表现为M1/M2巨噬细胞比例升高和M1极化倾向增强。这会导致促炎细胞因子的积累，加剧局部炎症，从而阻碍肌腱骨愈合（24–26）。此外，过度的术后早期炎症可能进一步损害愈合微环境。为了减轻过度炎症的负面影响，非甾体抗炎药（NSAIDs）、冷疗、激光疗法等物理疗法可能有助于减少局部炎症并改善术后结果。

氧化应激是影响肌腱骨愈合的另一关键机制。当活性氧（ROS）的产生与机体抗氧化防御系统之间失衡时，会导致ROS积累，造成细胞损伤、凋亡和细胞功能受损（27）。临床研究表明，骨质疏松症患者表现出显著降低的总血清抗氧化能力，以及较高的血清过氧化水平（28）。另一项研究将绝经后女性分为正常骨质量、骨量减少和骨质疏松症三组，发现异常骨质量组的血清催化酶、超氧化物歧化酶2（SOD2）和过氧化氢酶2（PRX2）水平显著低于正常组（29）。这种氧化与抗氧化系统之间的病理失衡对肌腱骨愈合产生负面影响。Itoigawa等（2）在肩袖修复术后发现，氧化应激和超氧化物歧化酶（SOD）水平显著高于成功肌腱愈合的患者。Uehara等（30）利用大鼠肩袖修复模型，发现抗氧化治疗如N-乙酰半胱氨酸（NAC）和维生素C（VC）能够降低修复部位的氧化应激，加速愈合过程。

脂肪浸润是骨质疏松症常见的伴随现象（31–33）。肩部肌肉的脂肪浸润可能影响肌腱骨结合处的纤维软骨形成，导致愈合效果不佳（3,34）。Yang等（35）发现，肩袖肌肉中的脂肪浸润，尤其是小圆肌的脂肪浸润，显著增加了术后再次撕裂的风险，并与肩功能评分降低相关。Li等（36）利用大鼠肩袖损伤模型发现，NEDD4泛素连接酶的过表达或敲除能够调节脂肪细胞分化和脂质代谢，从而减少脂肪浸润并促进肌腱骨愈合。因此，避免肩关节在肩袖损伤后的长期制动，以防止失用性骨质疏松症和脂肪浸润的发生。对于已经存在脂肪浸润的患者，可考虑针对脂质代谢的药物干预。

维生素D缺乏也是影响肌腱骨愈合的重要因素。维生素D，尤其是其活性形式1,25-二羟基维生素D?，能够促进钙和磷的肠道吸收，为骨矿化提供必要的物质基础，并与甲状旁腺激素（PTH）协同作用，调节骨代谢并维持血钙稳态。维生素D缺乏对肌腱骨愈合不利。Chen等（37）在一项回顾性研究中发现，老年骨质疏松症患者术后静脉注射唑来膦酸能够显著降低再次撕裂率。Xu等（57）利用慢性肩袖撕裂的骨质疏松症大鼠模型，研究了abaloparatide（ABL）和denosumab（Dmab）对肌腱骨愈合的影响，发现这两种药物均有益，其中ABL的成骨作用效果优于Dmab的抗吸收作用。然而，停用抗骨质疏松症药物可能导致骨质量下降。这种“骨质量下降”并非指骨质量的绝对下降，而是指药物带来的骨密度增加和骨折风险降低的效益逐渐减弱或消失。因此，确定合适的治疗周期并实施定期监测至关重要。治疗周期并非无限，而是根据药代动力学和患者的骨折风险进行规划。例如，双膦酸盐在初始治疗3–5年后进入评估阶段，定期监测骨密度和生物标志物可反映药物效果和骨代谢状态，帮助医生调整治疗方案。此外，抗骨质疏松症药物可能导致一些不良反应，如颌骨坏死和低钙血症。因此，考虑患者特定的骨质量和整体健康状况，进行个体化治疗是必要的。

生物疗法在改善肌腱骨愈合方面也展现出潜力。这些疗法包括细胞治疗（如富血小板血浆（PRP）、干细胞疗法）、生长因子、支架材料和基因疗法。PRP含有多种生长因子，可以促进肩袖修复后的肌腱骨愈合。Peng等（58）在关节镜下肩袖修复中发现，使用PRP能够减少再次撕裂率并改善临床结果。然而，关于PRP的最佳浓度、生物活性成分机制以及应用时机仍需进一步探索。支架技术作为生长因子和干细胞的载体，能够激活损伤部位的修复潜能，提供临时的机械支持并促进有组织的再生。3D打印技术的进步提高了支架的制造水平，使得能够制备具有生物活性的支架，其结构模拟天然肌腱，维持机械强度并改善细胞通信和肌腱骨结合（59）。Ni等（60）开发了一种3D打印的聚己内酯（PCL）支架，其负载有基础FGF和骨髓间充质干细胞（BMSCs），显著提高了大鼠肩袖撕裂模型的生物力学强度、组织学评分和局部骨密度。然而，支架降解速率与组织再生的精确匹配仍然是挑战，且免疫反应可能需要长期免疫抑制，这是一些潜在的缺点。基因疗法通过将成骨基因（如Runx2和Osterix）靶向递送至肌腱骨结合处，使用腺病毒或脂质体作为载体。Xie等（61）利用携带Runx2基因的腺病毒载体转染人羊膜间充质干细胞（hAMSCs），引导其向韧带成纤维细胞分化，从而在兔前交叉韧带（ACL）重建模型中改善肌腱骨愈合。然而，病毒整合到宿主基因组的风险，可能导致不受控制的基因表达，这是需要关注的问题。

术后康复是肩袖修复成功的重要环节。Yoo等（62）将75名患者随机分配到早期或延迟康复方案中，发现短期和中期随访中，两组在术后活动范围、功能结果、肌肉力量恢复和肌腱愈合方面没有显著差异。因此，康复策略需要在早期康复可能导致的固定失败风险与延迟康复可能导致的关节僵硬风险之间取得平衡。患者的个体因素，如骨质量、撕裂大小和固定技术，是康复过程中需要考虑的关键因素。此外，将体外冲击波疗法与康复锻炼相结合，显示出在减少术后肩痛和加速锚定部位的肌腱愈合方面的优势，相较于单纯康复锻炼效果更佳（63）。

在肩袖修复失败的情况下，及时采取补救策略至关重要。对于肌腱质量良好的患者，若出现显著的锚定松动，应移除松动的锚定物，并选择新的锚定位置进行重新固定。对于轻微松动的锚定物，可以保留并补充其他锚定物以增强固定（64）。术中可以考虑调整缝线技术、使用不同的锚定物或进行骨水泥增强，以重新附着肌腱。然而，再次手术风险较高，且疤痕组织或粘连可能使手术更加复杂。对于肌腱质量较差且无法再次缝合的患者，可考虑采用肌腱转移手术，如背阔肌转移（LDT）或胸大肌转移（PMT），或者进行肩关节囊重建（SCR）或逆肩关节置换术（RTSA）。LDT主要用于不可修复的后上肩袖撕裂，研究表明关节镜辅助的LDT能够恢复与对侧肩关节相似的屈曲和外展功能（65）。PMT适用于不可修复的胸小肌撕裂，改善前肩稳定性并增强内旋力量。SCR适用于大范围不可修复的撕裂且无严重肩关节骨关节炎的患者，使用自体或异体组织重建肩关节囊，恢复肱骨头稳定性，减少肩关节上移并改善肩功能（66）。Mihata等（67）在SCR术后10年的随访中发现，患者在运动和工作中有较高的回归率，并且临床和结构上的改善持续存在。

肩关节下喙突空间的亚克romial气球填充术作为一种新型方法，涉及在肩关节下喙突空间插入可吸收气球。该装置在三角肌激活和手臂外展时，起到缓冲肱骨头与喙突之间压力的作用，可能改善生物力学并减轻疼痛（68,69）。然而，临床结果存在分歧。Verma等（70）将184名患者随机分配到气球填充术或部分修复组，发现气球能够替代部分修复，提供优于部分修复的早期功能恢复和疼痛缓解。相比之下，Haque等（71）在一项随机对照试验中发现，气球填充术相较于关节镜清创术无额外优势。因此，肩关节下喙突气球填充术的临床有效性仍需进一步研究。

对于伴随关节退化的不可修复肩袖撕裂，RTSA通常是首选方案。虽然它不能恢复肩袖，但能够有效缓解疼痛，并通过“球窝反转”设计，使肱骨头的中心旋转向内并降低，使三角肌，特别是其前部和中部纤维能够补偿失去的外展功能。即使在肩胛上肌和肩胛下肌功能完全丧失的情况下，也能恢复手臂抬升能力。然而，骨质疏松症相关的风险，如假体松动和假体周围骨折，仍然是重要的考虑因素。

综上所述，关节镜下治疗骨质疏松症合并的肩袖损伤面临双重挑战：骨质疏松症不仅增加了损伤的风险，还破坏了术后肌腱骨愈合的微环境，导致锚定松动、高再次撕裂率以及功能恢复不佳。目前的策略，包括优化锚定固定技术、使用抗骨质疏松症药物以及应用生物疗法，已经提高了修复的稳定性和愈合质量。此外，对于修复失败的情况，如再次修复和肌腱转移等补救方案提供了解决方案。然而，全身性抗骨质疏松症治疗缺乏对局部愈合微环境的精确调控，而生物材料仍然面临兼容性和降解速率匹配方面的挑战。此外，个体化手术规划需要更可靠的生物标志物来提供客观指导。

为了应对这些挑战，未来的研究应聚焦于几个关键领域，旨在精确调控局部微环境并优化治疗策略。首先，局部靶向药物输送系统将成为重要的研究方向。例如，开发含有双膦酸盐或特立帕肽的可注射水凝胶，能够实现药物的精确局部释放，协同抑制骨吸收并促进再生，从而改善肌腱愈合。此外，新型复合材料具有巨大潜力，尤其是仿生矿化胶原支架和纳米生物陶瓷复合材料。这些材料不仅能够提供优异的骨整合和机械强度，还能调节局部生物活性，加速术后愈合。除了材料创新，精准医学将在未来研究中发挥关键作用。将影像技术与血清生物标志物结合，有助于开发个性化的术后预后预测模型，指导定制化的治疗和康复方案。