综述：LDL致动脉粥样硬化性由大小、密度、氧化、载脂蛋白(a)和电负性决定：一篇更新综述

【字体：大中小】 时间：2025年10月25日 来源：Frontiers in Cardiovascular Medicine 2.9

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　　本综述系统梳理了低密度脂蛋白（LDL）亚组分——小而密LDL（sdLDL）、氧化型LDL（oxLDL）、脂蛋白(a) [Lp(a)]及电负性LDL [L5/LDL(-)]的理化特性、致动脉粥样硬化（AS）机制及临床意义。文章强调，除LDL胆固醇（LDL-C）水平外，LDL颗粒的质量（如大小、密度、氧化修饰和电负性）是评估心血管疾病（CVD）风险的关键。新兴疗法正从单纯降低LDL-C转向靶向特定致动脉粥样硬化LDL亚组分，为精准管理心血管残余风险提供了新视角。

1 引言

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球发病和死亡的主要原因，其病理基础是动脉壁上斑块的积聚。尽管低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高被确认为ASCVD发展的关键驱动因素，但临床观察揭示了一个悖论：部分LDL-C中度升高的个体并未发生ASCVD，而另一些LDL-C水平较低的个体却经历了急性心肌梗死或卒中等主要心血管事件。这凸显了超越总LDL-C水平，识别真正致动脉粥样硬化的LDL亚组分或变体的必要性。当前研究焦点集中于小而密LDL（sdLDL）、氧化型LDL（oxLDL）、脂蛋白(a) [Lp(a)]和电负性LDL [L5/LDL(-)]。本文旨在提供关于这些致动脉粥样硬化LDL亚分类及其在动脉粥样硬化发生中作用的更新概述。

2 当前致动脉粥样硬化LDL类别及其理化特性

LDL并非均一的颗粒，可根据密度、大小和组成等理化性质进行细分。

2.1 小而密LDL (sdLDL)

sdLDL是LDL的一个亚组分，以其更小的尺寸和更高的密度为特征。其形成与高甘油三酯（TG）血症密切相关：富含TG的极低密度脂蛋白（VLDL）经脂蛋白脂酶（LPL）水解和胆固醇酯转移蛋白（CETP）介导的脂质交换后，形成富含TG的LDL，后者再经肝脂酶（HL）去脂化，转化为更小、更密的sdLDL。sdLDL与动脉粥样硬化风险增加相关，原因包括其对LDL受体（LDLR）的低亲和力、更强的动脉壁穿透和滞留能力，以及更高的氧化易感性。

2.2 氧化型LDL (oxLDL)

oxLDL是在氧化应激条件下产生的LDL修饰形式，并非正常脂质代谢的典型组分。LDL氧化是一个逐步过程，涉及活性氧（ROS）攻击多不饱和脂肪酸（PUFA），形成脂质过氧化物和活性醛类（如丙二醛MDA和4-羟基-2-壬烯醛HNE），这些醛类与载脂蛋白B100（apoB-100）上的氨基酸残基共价结合，改变其结构。oxLDL不能被LDLR有效识别，而是通过清道夫受体（如LOX-1、SR-A、CD36）被巨噬细胞大量摄取，导致泡沫细胞形成，在动脉粥样硬化中发挥核心作用。

2.3 脂蛋白(a) [Lp(a)]

Lp(a)是一种LDL变体，由一分子LDL和通过二硫键连接的独特载脂蛋白(a) [apo(a)]构成。Lp(a)水平主要由遗传决定，是动脉粥样硬化、冠心病、卒中和主动脉瓣狭窄的独立危险因素。其致动脉粥样硬化机制包括：作为氧化磷脂（oxPL）的主要载体、促进炎症、干扰纤溶系统（因apo(a)与纤溶酶原结构同源）以及易于在动脉壁滞留。

2.4 电负性LDL [L5/LDL(-)]

L5/LDL(-)是指具有较高负电荷的LDL组分。其脂质组成异常，富含甘油三酯（TG）、非酯化脂肪酸（NEFA）、神经酰胺和溶血磷脂酰胆碱（LPC）。其apoB-100构象也发生改变，并富集了载脂蛋白E（apoE）、载脂蛋白C-III（apoC-III）等多种载脂蛋白。这些变化共同导致L5/LDL(-)具有更强的促炎和促动脉粥样硬化特性，例如增强与动脉壁蛋白聚糖的结合、诱导内皮细胞凋亡和炎症。

3 评估LDL颗粒密度、大小和电负性的方法学

多种技术用于评估LDL特性：

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密度梯度超速离心和碘克沙醇梯度超速离心根据密度分离LDL亚组分。
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梯度凝胶电泳（GGE） 根据颗粒大小分离LDL，可区分大而轻（Pattern A）和小而密（Pattern B）的LDL表型。
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核磁共振（NMR）波谱可直接测量LDL颗粒数量和大小分布。
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阴离子交换色谱和毛细管等速电泳用于根据电负性分离L5/LDL(-)。

这些方法的结合使用可以更全面地评估LDL的致动脉粥样硬化潜力。

4 LDL颗粒的密度分布、大小变异性和致动脉粥样硬化潜力

LDL颗粒的异质性对其致动脉粥样硬化潜力至关重要。sdLDL颗粒因其更长的血浆滞留时间、增强的动脉壁穿透和滞留能力以及更高的氧化敏感性，被认为比大而轻的LDL更具致动脉粥样硬化性。sdLDL predominance（表型B）常与致动脉粥样硬化性脂蛋白表型（高TG、低高密度脂蛋白胆固醇HDL-C）相关，是心血管事件的独立危险因素。Lp(a)的致动脉粥样硬化潜力受其apo(a)亚型大小影响，小亚型与高血浆水平和风险增加相关。

5 LDL的电负性：机制与意义

LDL电负性增加是其致动脉粥样硬化潜力的关键因素。氧化、糖基化、去唾液酸化和酶修饰等过程均可导致LDL电负性增强。电负性增加的LDL颗粒与动脉壁蛋白聚糖亲和力更高，更易被清道夫受体识别，从而促进其在血管壁的滞留、泡沫细胞形成和炎症反应。L5/LDL(-)的水平在心血管疾病、糖尿病、代谢综合征等病理条件下升高，有潜力作为心血管风险生物标志物。

6 影响LDL颗粒特性的因素

遗传因素（如APOB、LDLR、LPA基因变异）、代谢条件（如胰岛素抵抗、糖尿病）和生活方式（饮食、运动、吸烟）共同塑造LDL颗粒的特性（密度、大小、组成、氧化状态），进而影响其代谢、清除和致动脉粥样硬化性。

7 LDL亚组分和颗粒特性对动脉粥样硬化形成的贡献及其临床相关性

致动脉粥样硬化LDL亚组分通过多种机制促进疾病发展：

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sdLDL：延长循环时间，增强动脉壁滞留和氧化，促进泡沫细胞形成。
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oxLDL：诱导内皮功能障碍，触发炎症级联反应，被巨噬细胞大量摄取形成泡沫细胞，促进斑块发展和不稳定。
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Lp(a)：携带oxPL，促进炎症，干扰纤溶，增加血栓形成风险，易在动脉壁滞留。
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L5/LDL(-)：通过LOX-1等受体诱导内皮细胞凋亡，上调黏附分子表达，招募炎症细胞，加剧血管炎症和功能障碍。

这些颗粒特性的临床相关性在于它们能提供超越传统LDL-C的风险信息，尤其在存在残余风险的患者中。

8 靶向LDL颗粒特性的治疗策略

传统的他汀类药物治疗在降低LDL-C的同时，也能使LDL颗粒分布向大而轻的方向转变。新兴策略则更精准：

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PCSK9抑制剂：显著降低LDL-C，减少sdLDL。
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靶向高甘油三酯血症：如apoC-III抑制剂、ANGPTL3抑制剂（如evinacumab），通过降低TG来减少sdLDL生成。
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靶向Lp(a)：如olpasiran（siRNA）可通过抑制apo(a)合成来降低Lp(a)水平。
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靶向oxLDL：如抗氧化疗法或特异性抗体（orticumab）正在研究中。
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生活方式干预：富含Omega-3脂肪酸、可溶性纤维的饮食和规律运动有助于改善LDL颗粒特性。

结合先进脂质分析工具的个性化医疗，有望实现根据患者特定LDL谱进行靶向治疗。

9 理解LDL颗粒致动脉粥样硬化贡献的新兴研究方向

未来研究聚焦于：利用脂质组学等先进技术深入表征LDL亚组分；探索遗传和表观遗传因素的影响；剖析肠道微生物组通过“肠-脂质轴”对LDL代谢的调控；阐明炎症与LDL动力学之间的相互作用；以及应用新型成像技术实时可视化LDL在动脉壁内的行为。这些方向将深化对LDL致动脉粥样硬化机制的理解，并推动新疗法开发。

10 对L5/LDL(-)作为致动脉粥样硬化LDL亚组分和新兴生物标志物的批判性评价

尽管体外和动物实验数据令人信服地表明L5/LDL(-)具有促炎、损伤内皮和致动脉粥样硬化特性，但其作为诊断或预后生物标志物的临床证据仍有限且初步。目前研究多基于小样本特定人群，缺乏大规模前瞻性研究验证其独立预测价值。L5/LDL(-)的测量方法尚未标准化，其临床效用仍需谨慎看待，有待未来研究确认。

11 临床实践指南与LDL亚组分的新兴相关性

当前国际主要心血管指南（如ACC/AHA, ESC/EAS）仍将降低总LDL-C作为风险评估和管理的核心。由于缺乏标准化检测方法、大规模临床结局证据以及特异性靶向疗法，LDL亚组分分析尚未纳入常规临床实践指南，主要用于研究或专科血脂诊所。未来指南的纳入将取决于证明其具有增量预测价值和靶向治疗明确获益的大型前瞻性研究。

12 结论

本综述强调，LDL的致动脉粥样硬化性不仅取决于其数量（LDL-C水平），更与其质量密切相关，包括颗粒大小、密度、氧化修饰程度和电负性等特性。深入理解sdLDL、oxLDL、Lp(a)和L5/LDL(-)等致动脉粥样硬化亚组分的独特特性和作用机制，对于改进心血管风险分层和开发更有效的靶向治疗策略至关重要。将对这些LDL颗粒特性的洞察整合到临床实践中，有望为动脉粥样硬化性心血管疾病的精准防治开辟新途径。