综述：胶质母细胞瘤免疫抑制肿瘤微环境的新见解及其对免疫治疗的意义

本综述系统探讨了胶质母细胞瘤（GBM）免疫抑制肿瘤微环境（TME）的最新研究进展，重点分析了TME中细胞与非细胞组分（如GAMs、MDSCs、ECM等）如何阻碍免疫检查点抑制剂（ICIs）、CAR-T细胞、疫苗等免疫疗法的疗效，并综述了当前针对GBM的104项活跃临床试验（包括ICIs、CAR-T、疫苗、溶瘤病毒等）的策略与挑战，为未来联合治疗策略的开发提供了重要见解。

　　

1 引言

胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是成人中最常见且最具侵袭性的原发性脑癌，其中异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型肿瘤尤其具有高致死率。尽管在手术、放疗和替莫唑胺（TMZ）化疗等标准治疗方案上取得了进展，但患者的中位总生存期（OS）仍仅为15–18个月。治疗失败的主要原因包括肿瘤内与肿瘤间的高度异质性、血脑屏障（BBB）的限制、药物耐药性的产生以及高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）。因此，深入解析TME的免疫抑制机制，并开发针对肿瘤及其微环境的创新免疫治疗策略，已成为当前研究的焦点。

2 胶质母细胞瘤的现有疗法

当前标准治疗方案以最大程度安全切除肿瘤为基础，术后辅以放疗和TMZ化疗（Stupp方案）。其他已获批的疗法包括烷化剂卡莫司汀（Carmustine）和洛莫司汀（Lomustine）、抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体贝伐珠单抗（Bevacizumab），以及肿瘤治疗电场（TTFields）设备Optune^?。然而，这些疗法均面临耐药性、系统毒性和BBB穿透能力有限等问题，凸显了对新疗法的迫切需求。

3 胶质母细胞瘤的免疫抑制肿瘤微环境

GBM的TME是一个高度复杂的动态系统，由胶质瘤细胞、胶质瘤干细胞（GSCs）、免疫细胞（如GAMs、Tregs、MDSCs）、神经系统细胞（如星形胶质细胞、神经元）以及细胞外基质（ECM）组分等共同构成。该环境呈现缺氧和酸中毒等物理化学特征，进一步加剧了免疫抑制。

3.1 非细胞组分

ECM中的透明质酸（HA）、腱生蛋白-C（TNC）、纤连蛋白（FN）等成分通过激活整合素和PI3K/Akt等信号通路促进肿瘤侵袭。缺氧条件通过稳定缺氧诱导因子（HIFs）上调基质金属蛋白酶（MMPs）如MMP-2和MMP-9的表达，诱导上皮-间质转化（EMT）。酸中毒则抑制效应淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞的活性，并削弱放疗和化疗的疗效。

3.2 细胞组分

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  免疫细胞：GAMs是TME中最丰富的免疫细胞，通常极化为促肿瘤的M2表型，通过分泌IL-6、IL-10和TGF-β等细胞因子抑制抗肿瘤免疫。Tregs通过表达CTLA-4和分泌抑制性细胞因子抑制CD4⁺/CD8⁺ T细胞功能。MDSCs则通过表达精氨酸酶1（ARG1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）耗竭微环境中的氨基酸并产生活性氧（ROS），抑制T细胞增殖和NK细胞毒性。
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  GSCs：具有自我更新和分化能力的GSCs是肿瘤异质性和治疗抵抗的关键驱动因素。它们通过分泌VEGF、IL-8等因子促进血管生成，并通过产生TGFβ等抑制免疫细胞功能。
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  神经细胞：星形胶质细胞通过释放GDNF、CTGF等因子增强GBM细胞的侵袭性。神经元则通过释放脑源性神经营养因子（BDNF）和神经连接蛋白-3（NLGN3）与肿瘤细胞形成突触连接，促进其增殖和存活。

4 胶质母细胞瘤免疫治疗的现状

目前有104项针对GBM的免疫治疗临床试验正在进行中，主要策略包括免疫检查点抑制剂、T细胞疗法、疫苗、溶瘤病毒和细胞因子疗法等。

4.1 免疫检查点抑制剂

尽管抗PD-1/PD-L1（如Pembrolizumab、Nivolumab）和抗CTLA-4（如Ipilimumab）疗法在多种癌症中取得成功，但在GBM的初期试验中未显示出OS的显著改善。当前试验多探索其联合用药（如与化疗、靶向药联用）或新型给药方式（如通过BBB超声装置给药），以克服单药疗效有限的困境。新型ICIs如抗TIM-3抗体Sabatolimab和抗TIGIT抗体Domvanalimab也进入临床评估阶段。

4.2 T细胞疗法

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  CAR-T细胞：靶向IL-13Rα2、EGFR/EGFRvIII、HER2、B7-H3、CD133/CD44等GBM相关抗原的CAR-T细胞疗法是研究热点。例如，靶向B7-H3的CAR-T细胞在早期试验中显示出良好的安全性和潜在疗效。为提高T细胞持久性，新一代CAR结构引入了41BB等共刺激域。局部（颅内）给药被认为能提高疗效并减少系统毒性。
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  γδ T细胞：这类先天样T细胞能通过NKG2D受体识别应激配体，不依赖MHC介导杀伤，且可被工程化改造以抵抗TMZ，使其能与化疗联用，目前相关临床试验正在评估其安全性。

4.3 疫苗

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  肽疫苗：如靶向Survivin的SurVaxM，以及与EphA2、pp65等多肽联合的疫苗，旨在激发肿瘤特异性T细胞反应。
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  树突状细胞疫苗：通过负载自体肿瘤裂解物或特定抗原（如WT1、CMV pp65）的mRNA，在体外扩增和激活DC后回输患者体内，以增强抗原呈递和T细胞 priming。
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  核酸疫苗：利用DNA或mRNA（如基于脂质纳米颗粒技术）编码肿瘤抗原，诱导免疫反应，其中靶向巨细胞病毒（CMV）抗原的疫苗是研究方向之一。

4.4 溶瘤病毒

基因工程改造的溶瘤病毒（如oHSV G207、C134，oAds DNX-2401，脊髓灰质炎病毒疫苗衍生株PVSRIPO）能在肿瘤细胞内选择性复制，裂解肿瘤细胞并释放肿瘤相关抗原（TAAs）和损伤相关分子模式（DAMPs），激发抗肿瘤免疫。一些病毒还被设计用于表达免疫刺激因子，以改善免疫微环境。

4.5 细胞因子疗法

为降低系统毒性，出现了靶向递送细胞因子的策略。例如，L19TNF通过抗体将肿瘤坏死因子（TNF）靶向递送至肿瘤ECM；Tamferon则通过基因改造的CD34⁺造血干细胞/祖细胞（HSPCs）使干扰素α（IFNα）在Tie2表达巨噬细胞中特异性表达。抗IL-6受体抗体Tocilizumab与atezolizumab联用也在探索中，旨在抑制炎症并增强免疫检查点抑制效果。

4.6 其他靶向免疫调节疗法

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法、IGV-001（自体肿瘤细胞与IGF-1R反义寡核苷酸结合物）、N-803（IL-15超激动剂）以及靶向ILT2/ILT4的双特异性抗体NGM707等新型疗法也进入临床评估阶段，展现了免疫调节策略的多样性。

5 结论与未来展望

GBM的免疫抑制性TME是阻碍免疫治疗成功的主要障碍。未来的研究方向应侧重于：利用单细胞测序、空间转录组学等技术深入解析TME异质性；开发个性化疗法，如基于新抗原的疫苗；设计多靶点联合策略以应对抗原逃逸；创新药物递送系统以克服BBB；并将人工智能（AI）应用于患者分层和试验设计。尽管挑战巨大，通过多学科合作和持续的技术创新，免疫治疗有望最终改善GBM患者的预后。