综述：膀胱癌全身免疫炎症指数预后价值的更新证据分析

《Frontiers in Oncology》：Prognostic value of the systemic immune-inflammation index in bladder cancer: an update evidence-based analysis

本综述通过荟萃分析证实全身免疫炎症指数(SII)是膀胱癌(BC)有效的预后生物标志物，高SII与较差的总生存期(OS)（HR=1.66）和复发-free生存期(RFS)（HR=1.50）显著相关，尤其在非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)中预测复发风险价值突出（HR=1.55）。尽管存在异质性和发表偏倚等局限性，SII作为常规血液检查衍生物，在风险分层管理中展现出便捷、低成本的临床应用潜力。

　　

引言

膀胱癌是全球第十大常见恶性肿瘤，其疾病负担持续增长。临床上，非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌在生物学行为和治疗策略上存在根本差异。尽管NMIBC患者五年生存率超过85%，但其复发率高达60%-70%。而MIBC患者即使接受根治性膀胱切除术，仍有50%会在两年内发生转移。目前的预后评估主要依赖TNM分期和组织学分级等传统指标，但这些静态参数无法动态反映不断演变的肿瘤微环境。全身炎症作为肿瘤进展的核心环节，已成为研究热点。肿瘤相关炎症通过促进血管生成、加速DNA损伤和抑制抗肿瘤免疫力，创造有利于肿瘤生长和转移的微环境。基础研究证实，中性粒细胞释放的白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α可激活STAT3通路诱导膀胱癌细胞增殖，而血小板衍生的微粒通过转化生长因子-β信号促进上皮-间质转化。这些发现为炎症标志物在膀胱癌预后评估中的应用提供了理论基础。

全身免疫炎症指数作为一种新兴的综合炎症标志物，整合了中性粒细胞、血小板和淋巴细胞计数，通过多维量化全身炎症状态，相比中性粒细胞-淋巴细胞比率或血小板-淋巴细胞比率等单一指标，能更全面地量化肿瘤微环境中的全身炎症状态及促肿瘤与抗肿瘤免疫的平衡，可能具有更优的预后预测潜力。在膀胱癌领域，SII的病理生理学价值尤为显著：手术应激或肿瘤本身可诱导骨髓释放未成熟中性粒细胞，这些中性粒细胞分泌的精氨酸酶1会消耗微环境中的精氨酸，直接抑制CD8⁺ T细胞功能。活化的血小板通过P-选择素介导肿瘤细胞-内皮细胞粘附，促进血行转移。

方法

本荟萃分析严格遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目声明，前瞻性注册于PROSPERO。系统检索了PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane图书馆截至2025年8月的文献。纳入标准为经病理学确诊的膀胱癌患者，比较高低SII组的总生存期、无复发生存期、无进展生存期或癌症特异性生存期的风险比的队列研究。研究质量使用纽卡斯尔-渥太华量表进行评估。采用随机效应模型计算合并HR及95%置信区间。根据病理类型进行亚组分析，并通过漏斗图和Egger检验评估发表偏倚。

结果

共纳入16项队列研究，涉及2,352例患者。荟萃分析显示，SII升高与较差的OS显著相关（HR=1.66, 95% CI: 1.30–2.12, P < 0.0001）和RFS（HR=1.50, 95% CI: 1.28–1.76, P < 0.00001），存在显著异质性（OS: I2 = 81%；RFS: I2 = 59%）。亚组分析显示，SII对NMIBC和MIBC的RFS均具有显著预测价值。然而，SII与PFS和CSS未发现显著关联，可能由于研究数量有限（分别为4项和3项）。检测到OS和RFS存在显著发表偏倚。

讨论

本研究通过荟萃分析证实，SII升高与膀胱癌患者不良预后显著相关。SII作为一种全身炎症标志物，整合了中性粒细胞、血小板和淋巴细胞三种免疫细胞的信息，其升高反映了促肿瘤免疫微环境的形成。中性粒细胞通过分泌白细胞介素-8和基质金属蛋白酶-9等因子促进血管生成和细胞外基质降解，加速肿瘤侵袭和转移。血小板通过释放转化生长因子-β和血小板衍生生长因子诱导上皮-间质转化并抑制细胞毒性T淋巴细胞功能。淋巴细胞耗竭，特别是CD8⁺ T细胞，导致免疫监视功能受损。膀胱癌微环境中的这种三重失衡共同导致免疫抑制状态，促进肿瘤细胞逃避免疫清除。

研究发现SII对不同临床终点和膀胱癌亚型的预后价值存在显著差异，这种分层效应具有重要的临床意义。关于OS，高SII水平与死亡风险增加66%相关。然而，亚组分析显示这种关联在NMIBC或MIBC中均未达到统计学意义，反映了OS预后受多种因素混杂的影响。相比之下，SII对NMIBC的复发风险显示出显著的预测价值，但在MIBC中效果较弱。这种差异可能源于两种膀胱癌类型截然不同的生物学本质：NMIBC复发常由原位免疫微环境失调驱动，而MIBC进展更可能涉及全身转移机制。尽管PFS和CSS的合并HR分别为1.55和1.50，但由于纳入研究不足和异质性高，未建立显著关联。

从临床角度看，SII的核心价值在于其便捷性：作为血常规检查的衍生物，其成本低且24小时内即可获得结果，特别适用于初级医疗场景。基于此证据，建议临床实践采用分层方法：对NMIBC患者常规进行术后SII检测。当SII超过最佳截断值时，应启动强化随访方案；对于MIBC患者，则需要结合影像学和分子标志物进行综合评估。动态SII监测的价值更值得关注：手术前后SII的变化可能比单次测量值更能反映治疗反应。

研究间存在高度异质性是该结果的关键争议点。亚组分析为异质性来源提供了关键线索。按病理类型分层后，NMIBC亚组的OS异质性显著降低，表明研究人群差异是主要混杂因素。深入分析原始研究特征揭示了三个异质性来源：首先，SII检测缺乏标准化，各研究截断值差异显著且缺乏标准化检测时间点；其次，终点定义存在变异性；最重要的是治疗方式的混杂：纳入研究包含了多种干预措施，如经尿道膀胱肿瘤切除术、根治性膀胱切除术和静脉BCG疗法，但未调整不同治疗对炎症状态的影响。

本研究的局限性深刻影响结论的稳健性和临床适用性。首先，本荟萃分析纳入的所有研究均为回顾性设计，存在不可避免的选择偏倚。其次，SII测量缺乏标准化带来重大挑战。此外，关键预后协变量控制不足，治疗反应的动态监测缺乏，以及发表偏倚问题严重，这些局限性共同使得现有证据水平难以支持SII作为临床指南中的独立预后指标。

为克服当前证据瓶颈，亟需开展以下针对性研究。首要任务是建立全球统一的SII检测标准操作规程。在队列设计方面，应启动膀胱癌炎症标志物的多中心前瞻性注册研究，并开展机制深入探索。最具转化价值的是干预性研究，可将SII高的NMIBC患者随机分配至标准BCG灌注与联合抗炎治疗组以预防复发，同时监测治疗期间SII动态变化与肿瘤免疫微环境重塑的相关性。

结论

高SII与膀胱癌患者较短的OS和RFS相关。由于血常规检查简便且成本低，SII可广泛应用于评估膀胱癌预后和构建风险预测模型。鉴于回顾性研究的局限性、人群选择偏倚和潜在异质性，需要更多大规模、多中心、前瞻性临床研究进一步验证SII与膀胱癌患者预后的关系。