综述：脓毒症诱导的免疫抑制机制及相应治疗策略

这篇综述系统阐述了脓毒症诱导的免疫抑制机制（包括免疫细胞耗竭、抗炎因子释放、免疫检查点分子上调等）及其创新治疗策略（如GM-CSF、PD-1/PD-L1抑制剂、间充质干细胞等），为临床早期干预和精准免疫治疗提供了重要理论依据。

　　

背景

脓毒症是由感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍，具有高发病率、高死亡率和高医疗负担的特点。尽管急性期死亡率有所下降，但幸存者仍面临长期感染和死亡风险。研究表明，脓毒症的长期高死亡率与其诱导的免疫抑制密切相关。

脓毒症诱导免疫抑制的机制

免疫细胞损伤与耗竭

脓毒症免疫抑制状态伴随免疫效应细胞（T细胞、B细胞、NK细胞等）的耗竭和凋亡增加。动物实验显示，CLP模型小鼠CD4⁺ T细胞凋亡率高达60%，存活细胞高表达PD-1。此外，髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）的过度扩增进一步加剧免疫抑制。

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  细胞凋亡：通过Fas/FasL通路和Bcl-2家族调控，脓毒症中caspase-3/8/9表达上调，促进免疫细胞死亡。
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  细胞焦亡：由caspase-1或caspase-4/5/11介导，GSDMD蛋白切割形成膜孔，导致细胞内容物释放。
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  NETosis：中性粒细胞释放NETs捕获病原体，但过度激活可加重组织损伤。
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  铁死亡：铁依赖的脂质过氧化驱动细胞死亡，GPX4活性抑制是关键机制。
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  自噬：作为"双刃剑"，适度自噬可清除病原体，过度激活则可能加重免疫抑制。

抗炎因子过度释放

IL-10、IL-4、TGF-β等抗炎因子通过抑制T细胞增殖、促进Treg分化等途径导致免疫麻痹。例如，IL-10可抑制TNF-α释放，IL-35通过限制HMGB1转位抑制自噬。

免疫检查点分子表达增加

PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM-3等分子上调是脓毒症免疫抑制的核心标志。PD-1与PD-L1结合后通过SHP2磷酸酶抑制TCR信号，导致T细胞功能衰竭。临床研究显示，PD-1高表达与脓毒症患者二次感染风险和死亡率正相关。

免疫细胞代谢紊乱

脓毒症中免疫细胞代谢重编程表现为糖酵解增强、氧化磷酸化抑制，导致乳酸堆积和ATP耗竭。mTOR和HIF-1α信号通路异常激活，进一步影响免疫细胞功能。

HLA-DR表达下调

单核细胞表面HLA-DR表达降低是脓毒症免疫抑制的关键指标，与抗原呈递功能受损和预后不良相关。mHLA-DR水平低于30%提示免疫麻痹状态。

治疗策略

免疫刺激因子

GM-CSF可提升HLA-DR表达，增强中性粒细胞杀菌能力；IL-7通过抗凋亡和促进T细胞增殖逆转免疫抑制；IL-15激活NK细胞，改善心脏功能。

免疫检查点抑制剂

抗PD-1/PD-L1抗体（如nivolumab）在临床试验中显示良好安全性；CTLA-4抗体可促进CD69表达，增强T细胞活性；TIM-3抑制剂（如α-乳糖）能缓解多器官损伤。

间充质干细胞（MSCs）

MSCs通过促进M2巨噬细胞分化、增强吞噬功能等机制修复组织损伤。临床研究显示，MSCs输注可显著改善脓毒症休克患者14天生存率。

新兴疗法

钙保护蛋白抑制剂（如pakinimod）可恢复肾功能；TREM-1抑制剂（如nangibotide）通过阻断炎症放大信号改善血流动力学。

诊断生物标志物

mHLA-DR动态监测、PD-L1⁺ NK细胞比例、sTREM-1水平等可作为免疫状态评估工具。新兴技术如宏基因组测序可快速识别病原体，指导精准治疗。

总结与展望

脓毒症免疫抑制机制复杂，涉及多种细胞死亡通路、代谢异常及免疫调节网络失衡。未来研究需聚焦免疫细胞互作机制、多靶点联合治疗策略，并通过精准分层提升临床疗效。