基于CART的预后模型，用于具有微血管侵袭的肝细胞癌术后早期复发的风险分层

《Frontiers in Oncology》：A CART-based prognostic model for risk stratification of postoperative early recurrence in hepatocellular carcinoma with microvascular invasion

本研究针对微小血管浸润（MVI）阳性的肝细胞癌（HCC）患者，开发并验证了基于分类与回归树（CART）的预后模型，用于评估术后早期复发风险及长期生存。模型整合了HBV-DNA负荷、肿瘤大小、Edmondson-Steiner分级等8项独立预测因素，通过多变量Cox回归分析确定，并在训练集（n=329）和验证集（n=111）中验证。CART模型展现出优于传统分期系统（如BCLC、TNM、CNLC）的预测性能，C统计量分别为0.773和0.764，显著提升临床决策的精准度。该模型为个体化术后监测和治疗方案制定提供了可靠依据。

　　肝癌是全球范围内最常见且最致命的恶性肿瘤之一，其发病和死亡率在许多地区占据重要位置。尽管手术技术和围术期管理的不断进步提升了治疗的安全性，但长期预后仍然不尽如人意。尤其是对于具有微血管侵犯（MVI）的患者，术后早期复发（ER）不仅显著影响生存率，还增加了治疗的复杂性。因此，开发一个能够准确评估早期复发风险的预测模型，对于这类高风险患者的个体化管理至关重要。

本研究旨在构建和验证一个基于分类与回归树（CART）的预测模型，专门用于对具有MVI的肝细胞癌（HCC）患者进行早期复发风险分层，并评估其在术后长期生存中的应用价值。传统的分期系统虽然在临床实践中被广泛应用，但它们往往难以充分捕捉MVI阳性患者的复发风险，特别是在术后早期阶段。因此，引入更精确、更具个体化特征的预测工具显得尤为必要。

在方法上，本研究采用回顾性队列研究设计，纳入了2013年9月至2019年6月期间在广西医科大学肿瘤医院接受根治性肝切除术的440例HCC患者。所有患者均经过病理学确诊，并满足一定的纳入和排除标准。通过多变量Cox回归分析，研究者识别了与早期复发显著相关的独立预测因素，并据此构建了CART模型。为了评估模型的性能，采用了时间依赖性ROC曲线和决策曲线分析（DCA）等方法，同时与传统的分期系统（如巴塞罗那临床肝癌分期、肿瘤-淋巴结-转移分期、中国肝癌分期、法国分期、日本综合分期、意大利肝癌分期等）进行了比较。

研究结果表明，有八个独立的预测因素与早期复发相关，包括乙肝病毒DNA载量、肿瘤大小、Edmondson-Steiner分级、肿瘤包膜完整性、MVI分类、卫星结节、Ki-67指数和CK19表达。这些变量通过CART模型构建出了一种具有强大区分能力的决策树，其在训练集中的C指数为0.773，在验证集中的C指数为0.764，均显示出良好的预测效果。此外，CART模型在预测复发无病生存期（RFS）和总生存期（OS）方面也优于传统的分期系统，且在不同风险分层中表现出显著的生存差异（P < 0.001）。

从临床意义来看，CART模型的构建为术后早期复发的精准识别提供了新的思路。其透明性和可解释性使其在实际临床中更具操作性，能够帮助医生根据患者的具体情况制定个性化的随访和治疗策略。例如，高风险患者即使在术后初期的血清标志物（如甲胎蛋白AFP、癌胚抗原DCP）水平正常，也应接受更频繁的监测，而低风险患者则可以适当减少随访频率，从而优化医疗资源的使用，减轻患者负担。

在机制层面，MVI不仅是一个病理学特征，更反映了肿瘤微环境的复杂变化。研究指出，MVI的存在通常意味着肿瘤细胞已经侵入血管结构，可能通过上皮-间质转化（EMT）等机制增强其迁移和侵袭能力。此外，MVI阳性肿瘤常表现出血管生成模拟和淋巴管浸润倾向，这为术后残留病灶的存活和再生提供了结构基础。因此，MVI的准确评估对于预测早期复发至关重要。

除了MVI外，其他临床和病理特征同样对早期复发具有重要影响。例如，乙肝病毒DNA载量、肿瘤大小、Edmondson-Steiner分级、肿瘤包膜完整性、卫星结节等指标均与早期复发风险密切相关。其中，Ki-67指数作为反映细胞增殖活性的重要标志物，其高表达通常预示着更差的预后。CK19作为一种肝细胞祖细胞的标志物，其表达水平也被发现与肿瘤的侵袭性和不良预后相关。这些分子标志物的整合，使得CART模型能够更全面地反映肿瘤的生物学特性，从而提升其预测能力。

从方法学角度分析，CART模型的优势在于其能够捕捉变量之间的复杂交互作用和非线性关系，这使其更符合实际临床决策的需求。与传统的线性回归模型不同，CART模型通过递归分割的方式，将患者分为不同的风险亚组，从而实现更精细的分层。例如，在M1型MVI患者中，模型进一步根据肿瘤大小和Ki-67指数进行风险分层，识别出即使MVI程度较轻，但具有高增殖活性和大肿瘤负荷的高危亚组。而在M2型MVI患者中，CK19表达和卫星结节的存在进一步细化了风险评估，凸显了多参数整合在预后判断中的价值。

尽管CART模型在预测早期复发和长期生存方面表现出色，但研究也指出了其存在的局限性。首先，由于研究采用的是单中心回顾性设计，其结果可能受到选择偏倚的影响。未来需要在多中心、多病种的队列中进行外部验证，以确认模型的广泛适用性。其次，CART模型虽然整合了多个重要的临床和病理变量，但尚未包括一些新兴的动态生物标志物，如循环肿瘤DNA（ctDNA）或定量放射组学特征。这些指标可能在进一步优化模型预测能力方面发挥重要作用。此外，研究仅纳入了接受根治性手术的患者，因此其结论可能不适用于晚期肝癌或无法接受手术治疗的患者。最后，由于研究为回顾性设计，术后治疗策略的记录较为零散，这在一定程度上限制了模型对治疗方案和患者管理的全面评估。未来的研究应考虑纳入不同辅助治疗方案的变量，以更准确地评估复发风险。

本研究的意义在于，它不仅提供了一个全新的风险分层工具，还强调了个体化随访和治疗的重要性。通过将临床、病理和分子特征相结合，CART模型能够更全面地反映HCC的生物学行为，从而为术后管理提供更科学的依据。此外，该模型的透明性和可解释性，使其更易于在临床实践中推广和应用。在未来的临床研究和转化医学探索中，进一步整合多组学数据、扩大研究范围以及优化模型的临床实用性，将是提升其预测能力的关键方向。