综述：内质网应激与未折叠蛋白反应在免疫细胞功能中的作用

《Frontiers in Immunology》：Endoplasmic reticulum stress and unfolded protein response in immune cell function

这篇综述系统阐述了内质网应激（ERS）及其核心信号通路——未折叠蛋白反应（UPR）如何通过IRE1α、PERK、ATF6三大传感器调控免疫细胞（包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、T细胞、B细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞）的分化、极化和炎症因子分泌，揭示了UPR在代谢性疾病、自身免疫病、神经退行性疾病及肿瘤等慢性炎症疾病中的关键作用，为靶向UPR通路治疗免疫相关疾病提供了理论依据。

　　

内质网（ER）作为真核细胞中最大的细胞器，不仅是蛋白质合成、折叠和运输的核心场所，更是感知细胞状态、调控免疫反应的关键枢纽。当各种病理因素（如钙稳态失衡、葡萄糖剥夺、缺氧等）导致未折叠/错误折叠蛋白在内质网中积聚时，便会触发内质网应激（ER stress）。为应对这一危机，细胞迅速启动一个复杂的信号网络——未折叠蛋白反应（UPR）。UPR主要由三个内质网跨膜传感器介导：肌醇需求酶1（IRE1α）、蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）和激活转录因子6（ATF6）。在适应阶段，UPR通过减少蛋白质翻译、上调分子伴侣表达、增强内质网相关降解（ERAD）等机制恢复稳态；但持续或强烈的应激则会使UPR转向促凋亡程序。

2 ER stress in immune cells as a driver of inflammation

2.1 外周免疫细胞

在单核细胞中，毒胡萝卜素（Tg）诱导的内质网应激可促进白细胞介素-6（IL-6）、IL-8等促炎细胞因子的表达，并放大脂多糖（LPS）和棕榈酸刺激下的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）产生。

巨噬细胞的功能极化深受UPR调控。饱和脂肪酸（SFAs）通过激活IRE1α通路，进而促进NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体活化及IL-1β分泌，这与胰岛素抵抗密切相关。髓系特异性敲除IRE1α可促使脂肪组织中的巨噬细胞由促炎的M1型向抗炎的M2型转化，从而改善饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。PERK-ATF4轴也参与调控，ATF4缺失可抑制棕榈酸诱导的IL-6表达。此外，肥胖小鼠脂肪细胞中CHOP的表达会驱动脂肪组织巨噬细胞（ATMs）向M1表型极化。

树突状细胞（DCs）中，ATF6α在被R848和棕榈酸激活后，对IL-12p70和IL-6等关键促炎细胞因子的产生至关重要。经典内质网应激诱导剂衣霉素（Tm）或Tg处理可显著增强病原体相关分子模式（PAMPs）刺激的DCs中IL-23的表达，其中IRE1α通路对真菌PAMPzymosan的反应至关重要，而PERK通路则参与细菌PAMP LPS的反应。XBP1s对于DCs的发育和存活不可或缺。最近研究发现，E3泛素连接酶成员三结构域蛋白29（TRIM29）可通过诱导PERK的SUMO化和稳定性来增强PERK介导的内质网应激免疫反应。

粒细胞方面，在狼疮模型中发现，中性粒细胞中过度活化的IRE1α直接驱动病理性中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成，而IRE1α抑制剂4μ8C可抑制此过程。IRE1α-XBP1s通路对于嗜酸性粒细胞的分化是绝对必需的，但对中性粒细胞发育并非必需。嗜碱性粒细胞中，IgE受体介导的刺激可激活IRE1α通路，但其生理意义尚待阐明。

T细胞中，PERK通路是肿瘤浸润T细胞耗竭和能量耗竭的关键驱动因素。抑制PERK能保存T细胞能量并增强其抗肿瘤效应功能。内质网应激诱导剂Tm和Tg可显著增强初始T细胞向辅助性T细胞17（Th₁₇）的分化。IRE1α-XBP1s通路对于辅助性T细胞2（Th₂）的细胞因子表达、分泌和增殖也至关重要。内质网应激还影响调节性T细胞（Tregs）功能，例如皮质醇通过内质网应激抑制Tregs的TGF-β表达，而内质网应激抑制剂4-苯基丁酸（4-PBA）可通过抑制活性氧（ROS）产生来抑制Th₁₇分化并促进Treg分化。

B细胞分化为浆细胞的过程高度依赖IRE1α-XBP1s通路。在多发性骨髓瘤等恶性浆细胞中，抑制IRE1α可抑制免疫球蛋白轻链以及血管内皮生长因子（VEGF）、IL-1α、IL-6、IL-8等生长因子和细胞因子的分泌。

2.2 神经细胞

小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，其内质网应激驱动病理性炎症反应。小胶质细胞特异性敲除IRE1α可保护雄性小鼠免受高脂饮食诱导的肥胖、葡萄糖耐受不良和下丘脑炎症。PERK通路也是促炎小胶质细胞极化的关键驱动因素。例如，脂多糖（LPS）刺激的小胶质细胞中，抗坏血酸-6-棕榈酸酯可抑制PERK/eIF2α通路活化，促进抗炎M2表型。高糖条件也能通过PERK通路上调CHOP和磷酸化eIF2α，诱导小胶质细胞凋亡性内质网应激。

星形胶质细胞虽非经典免疫细胞，但却是神经炎症的关键调节器和效应器。体外研究表明，诱导星形胶质细胞内质网应激可驱动TNF-α和IL-6的表达，此反应可被PERK抑制剂（GSK2606414）显著抑制。PERK激活还驱动星形胶质细胞进入病理性“反应状态”，丧失神经保护功能并获得神经毒性。星形胶质细胞特异性遗传抑制PERK通路可预防朊病毒病模型中的神经元丢失并延长生存期。高糖条件同样能激活星形胶质细胞中的UPR通路，导致TNF-α、IL-6和IL-18等促炎细胞因子分泌增加。

2.3 ER stress and inflammasome

内质网应激诱导的UPR可激活核因子κB（NF-κB）信号，促进NLRP3和IL-1β的表达，从而导致炎症小体活化。内质网应激引起的钙离子从内质网泄漏到线粒体，会导致线粒体活性氧（mROS）产生增加，进而触发NLRP3信号通路。在糖尿病高糖状态下，升高的内质网应激导致NLRP3炎症小体依赖的IL-1β分泌增加，引起β细胞功能障碍并促进肥胖和胰岛素抵抗。在帕金森病中，病理性α-突触核蛋白聚集体可诱导小胶质细胞产生强烈的内质网应激反应，进而促进NLRP3炎症小体活化。

2.4 Relation of pro-inflammatory cytokines released from immune cells to endocrine cells

免疫细胞释放的促炎细胞因子是导致广泛内分泌功能障碍的关键驱动因素。TNF-α和IL-6等细胞因子可直接损害代谢组织中的胰岛素受体信号传导，导致胰岛素抵抗。此外，IL-1、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子与糖皮质激素抵抗有关，从而损害机体内源性抗炎反馈机制。促炎细胞因子还会诱导内分泌组织内质网应激，导致蛋白质折叠、激素合成和分泌紊乱，并可能最终促进细胞凋亡。例如，在胰腺β细胞中，IL-1β和干扰素-γ（IFN-γ）可放大内质网应激，导致1型糖尿病的发病。干扰素-α（IFN-α）可诱导甲状腺细胞内质网应激，导致甲状腺细胞凋亡。

3 Conclusion

内质网应激和UPR已成为免疫细胞命运和功能的核心调节器。UPR分支IRE1α、PERK和ATF6作为关键的信号枢纽，将环境和代谢信号转化为免疫应答。本综述强调了内质网应激如何通过调节多种免疫细胞类型的细胞因子产生、细胞分化和极化来塑造炎症反应。值得注意的是，失调的内质网应激使免疫反应偏向病理性炎症，促进了代谢性、自身免疫性、神经退行性和恶性疾病的发展。未来研究需要利用条件性基因模型和系统水平方法揭示其细胞类型特异性、时间动力学以及UPR通路间的交叉对话。有针对性地药理学调控特定UPR分支，为在不过度损害基本内质网功能的前提下控制炎症提供了治疗前景。