综述：糖尿病性骨髓炎的免疫代谢重编程：从机制到治疗

《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Immunometabolic reprogramming in diabetic osteomyelitis: from mechanisms to therapeutics

这篇综述系统阐述了糖尿病性骨髓炎（DO）中免疫代谢重编程的核心作用，归纳了高糖环境下慢性低度炎症（CLGI）如何通过改变免疫细胞（如M1/M2巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞）的代谢通路（如糖酵解、氧化磷酸化OXPHOS），导致免疫功能障碍和骨破坏，并探讨了针对细胞因子（如TNF-α, IL-6）、代谢靶点（如PFKFB3）及微生物群-代谢-免疫轴的新型治疗策略，为临床转化提供了新视角。

　　

1 引言

糖尿病（DM）是一种全球流行的代谢性疾病，其免疫功能障碍显著增加了骨髓炎的风险。糖尿病性骨髓炎（DO）不仅损害患者生活质量，也为临床管理带来巨大挑战。近年研究发现，免疫代谢重编程在DO的发病和进展中扮演关键角色。这种重编程不仅破坏免疫细胞功能，还调节局部微环境，从而损害骨修复过程。

2 糖尿病性骨髓炎

足部感染在糖尿病患者中常表现为慢性溃疡和骨髓炎，尤其在血流受限的情况下。高达25%的糖尿病患者一生中会发展为足部溃疡，未治疗的溃疡可能进展为骨感染，最终导致截肢。DO的发病机制复杂，涉及糖尿病相关的慢性低度炎症（CLGI）、骨代谢异常和细菌感染等多种因素。

2.1 慢性低度炎症

高糖环境损害免疫细胞功能，特别是削弱中性粒细胞的趋化性、氧化爆发和补体激活，增加感染易感性。糖尿病患者处于一种类似衰老中“炎性衰老”的CLGI状态，直接影响免疫细胞功能。CLGI不仅影响血糖控制、诱导免疫功能障碍，还加剧糖尿病足和糖尿病肾病等并发症。

2.2 骨组织微环境的改变

在高血糖小鼠感染金黄色葡萄球菌的模型中，骨内细菌载量显著增加，骨破坏更严重。CLGI状态下，炎症介质和细胞因子失衡，破坏骨吸收与骨形成之间的动态平衡。浸润的炎症细胞（如巨噬细胞）在骨髓内分泌大量促炎因子，促进破骨细胞生成，增强骨吸收，抑制成骨细胞功能。糖尿病患者骨组织常出现微血管病变，导致局部缺血，加剧组织损伤。

2.3 病原微生物感染特征

骨髓炎的常见病原微生物包括金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌。其中，金黄色葡萄球菌被认为是最常见和毒力最强的病原体。其感染的持久性与代谢特性密切相关。微生物生物膜的形成是导致骨髓炎感染持续的关键因素。生物膜内的细菌可调整代谢途径，逃避宿主免疫反应和抗生素治疗。

3 免疫代谢重编程

免疫系统包含多种细胞群体，其代谢状态与功能密切相关。静息状态下，免疫细胞主要依赖氧化磷酸化（OXPHOS）产能；激活后则迅速转向糖酵解，以满足增殖和效应功能的能量及生物合成需求。这种代谢重编程是免疫细胞适应环境变化、调节生物功能的关键机制。

在感染和肿瘤微环境中，激活的T细胞上调糖酵解以快速获取ATP和生物合成前体分子。除了葡萄糖代谢失调，糖尿病患者还常表现出脂代谢和氨基酸代谢途径的改变。代谢失调本身是免疫细胞代谢重编程的关键触发因素，两者常互为因果。

4 糖尿病性骨髓炎中的免疫代谢重编程

4.1 参与糖尿病性骨髓炎形成的细胞因子

DO的形成是一个涉及血管内皮功能障碍、骨代谢异常和细菌感染的复杂过程，其核心机制可总结为慢性低度炎症状态下免疫系统的过度激活。

4.1.1 促炎细胞因子

促炎细胞因子是诱导DO的最关键细胞因子，其上调是其病理过程的标志。在持续炎症状态下，骨细胞能量代谢从OXPHOS转向糖酵解。例如，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-1β（IL-1β）通过调节葡萄糖摄取和利用影响骨细胞能量代谢。白介素-6（IL-6）可能通过影响骨代谢加剧骨感染的病理进展。

4.1.2 抗炎细胞因子

在高血糖状态下，晚期糖基化终末产物（AGEs）的积累促进促炎细胞因子合成，同时抑制白介素-10（IL-10）等抗炎细胞因子的产生。在CLGI状态下，促炎细胞因子表达逐渐增加，而抗炎细胞因子如IL-10和TIPE2减少。转化生长因子-β（TGF-β）是另一个关键的抗炎细胞因子，广泛参与调节细胞增殖、分化和免疫反应。

4.1.3 促消退介质（SPMs）

特化促消退介质（SPMs）是重要的生物活性脂质，包括消退素、保护素和马树脂素。与直接抑制炎性细胞因子的抗炎细胞因子不同，SPMs以更系统、多层次的方式促进炎症消退。在DO中，有效的炎症消退机制缺乏导致持续性慢性炎症。例如，SPMs通过调节巨噬细胞极化，有效促进向M2表型转变。

4.2 糖尿病性骨髓炎中免疫细胞的免疫代谢重编程

4.2.1 巨噬细胞的M1/M2极化

免疫系统中的巨噬细胞具有高度可塑性，在免疫微环境多种细胞因子介导下分化为促炎M1或抗炎M2巨噬细胞。糖酵解对于M1激活至关重要，是M1巨噬细胞抗菌和抗肿瘤功能的核心途径。在高血糖条件下，骨髓来源的巨噬细胞和单核细胞表现出增强的糖酵解和氧化反应，M1巨噬细胞中氧化磷酸化（OXPHOS）改变，己糖激酶II（HK2）活性改变。DO中的细菌感染可能通过激活B细胞中的核因子κB（NF-κB）进一步刺激这些通路。

相比之下，M2巨噬细胞优先利用OXPHOS维持其抗炎和修复功能。研究表明，M2极化增强胶原沉积、血管生成和伤口愈合。然而在DO中，M2巨噬细胞不占主导地位，导致其清除凋亡细胞和抑制IL-4、IL-10、IL-13和TGF-β诱导的炎症损伤的能力显著降低。

4.2.2 中性粒细胞趋化性

中性粒细胞是免疫系统中最丰富的白细胞，具有多种关键免疫功能。在感染和炎症期间，中性粒细胞通过趋化性、吞噬作用、氧化爆发和中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成等机制参与宿主防御。中性粒细胞的功能很大程度上受其代谢状态调节。

关于糖酵解，研究表明激活的中性粒细胞主要依赖糖酵解产生能量以满足快速反应的需求。关于OXPHOS，尽管传统上认为中性粒细胞依赖糖酵解，但最近研究发现它们在特定条件下也能利用OXPHOS。脂肪酸氧化是中性粒细胞代谢的另一个关键组成部分，尤其在慢性炎症和肿瘤微环境中。

在高血糖条件下，中性粒细胞代谢发生显著变化，主要表现为糖酵解增强和氧化应激增加。高血糖诱导的葡萄糖代谢改变导致中性粒细胞过度产生活性氧（ROS），引发氧化应激反应，损害中性粒细胞存活和功能。代谢异常还可能表现为脂肪酸代谢的变化。这些代谢重编程显著削弱了中性粒细胞的抗菌能力，表现为吞噬作用和NET形成减少。

4.2.3 T淋巴细胞激活

静息状态下，T细胞主要依赖OXPHOS产能。然而激活后，T细胞发生显著的代谢重编程。研究表明，激活的T细胞增强糖酵解以满足快速增殖和效应功能的能量需求，即使在有氧条件下也偏向糖酵解，这种现象称为瓦博格效应（Warburg effect）。

在糖尿病状态下，高血糖和代谢失调导致T细胞代谢异常，显著损害其激活和效应功能。研究表明，糖尿病患者的T细胞表现出有缺陷的代谢重编程，导致功能抑制和抗感染能力降低。代谢异常可能导致T细胞耗竭和功能障碍，与慢性炎症和自身免疫性疾病密切相关。

激活的T细胞在DO发病机制中起关键作用。这些细胞分泌多种促炎细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）和白介素-17（IL-17），促进骨髓炎的局部炎症反应，导致骨组织破坏。

4.3 免疫细胞代谢重编程在糖尿病性骨髓炎细菌感染中的作用

DO的发生和进展不仅仅是简单的细菌感染，从根本上代表了代谢失调独特环境中病原体与宿主免疫系统之间复杂的相互作用。

4.3.1 细菌免疫适应特征

如前所述，DO伴有免疫细胞代谢重编程，限制了它们应对感染和炎症的功能。另一方面，细菌作为骨髓炎感染的一个因素，通过释放代谢产物影响宿主免疫细胞功能并改变免疫反应。

4.3.2 巨噬细胞代谢重编程与细菌清除

M1巨噬细胞通过增强糖酵解产生能量和代谢中间体，以支持快速增殖、炎症反应和细菌杀灭。相比之下，M2巨噬细胞主要通过感染后抗炎细胞因子的分泌促进组织愈合和减少过度炎症。

4.3.3 T细胞代谢重编程与免疫反应

与巨噬细胞不同，T细胞不直接参与细菌杀灭，而是通过细胞免疫清除病毒或细菌感染的细胞，其激活和功能高度依赖于代谢状态。

4.3.4 中性粒细胞代谢重编程与炎症反应

中性粒细胞是先天免疫系统的关键组成部分，在对抗感染和炎症反应中起关键作用。其代谢状态直接影响趋化性、吞噬作用和杀菌能力。

4.3.5 微生物群-代谢-免疫轴在DO治疗中的潜在意义

近年来，研究逐渐揭示了肠道微生物群与骨代谢之间的关系，称为“肠-骨轴”。证据表明，微生物及其代谢产物不仅影响局部肠道环境，还通过免疫、内分泌和代谢途径调节骨组织的免疫反应和代谢平衡。

最近，越来越多关注集中在局部骨微生物群的存在和特征上。尽管传统上认为骨是无菌环境，但积累的证据表明事实并非如此。骨微生物群显示出相当大的多样性。骨内的代谢活动产生生物活性分子，影响局部免疫细胞功能和骨代谢过程。

5 糖尿病性骨髓炎治疗的免疫调节视角与展望

5.1 当前治疗策略及其局限性

鉴于糖尿病足骨髓炎（DFO）的核心发病机制涉及高血糖诱导的免疫抑制和细菌感染，DFO的临床管理主要侧重于血糖控制、抗生素治疗和外科清创，其中抗生素治疗最为关键。

除了传统的抗生素组合，使用抗生物膜抗生素（如利福平）可显著改善愈合结果并降低感染复发风险。抗生素浸渍骨水泥可在组织重建期间使用，有效缩短愈合时间、住院时间和感染复发率。

DO的发病根源在于高血糖，患者的CLGI状态持续增加感染风险并延迟伤口愈合。因此，血糖控制是DO治疗中预防并发症的基础。与一般感染相比，DO常加速坏疽发展，严重病例需要外科清创以去除感染骨组织，防止感染扩散并促进愈合。

5.2 糖尿病性骨髓炎的免疫调节疗法

如前所述，尽管DFO表现为细菌感染，但其核心病理源于CLGI状态引起的免疫系统功能障碍。从免疫调节的角度来看，抑制慢性炎症损伤和增强免疫反应可能改善DFO预后。

现有研究表明，糖皮质激素通过抑制免疫细胞活性减少炎症，从而降低感染易感性。生物制剂通过中和特定的促炎细胞因子实现免疫调节。回顾性研究报道，用生物活性玻璃（S53P4）治疗的DFO患者愈合率显著高于接受常规治疗的患者（90% vs. 61.9%）。

值得注意的是，目前用于糖尿病的免疫调节剂主要针对1型糖尿病（T1D）。可用于2型糖尿病（T2DM）的免疫调节剂很少，这极大地限制了它们在DFO治疗中的应用。

5.3 糖尿病性骨髓炎的代谢干预

DFO的核心发病机制是高血糖背景下的CLGI状态，因此血糖稳定性是治疗糖尿病患者，尤其是骨髓炎患者的主要目标。研究表明，良好的血糖控制可降低糖尿病患者骨感染风险并促进愈合。

除了直接的药物干预，辅助代谢调节疗法，如饮食、运动和高压氧治疗，对于缓解DFO临床症状至关重要。均衡饮食改善糖尿病患者的代谢状态，降低骨感染风险。个性化饮食计划是针对糖尿病患者特定需求预防骨感染的关键策略。适度运动有效改善糖尿病患者的代谢指标，增强血液循环并提升免疫功能。

血氧代谢是改善DO的另一个关键途径。糖尿病患者常出现微血管并发症，导致血液循环不良，骨组织血液供应和营养输送受损。使用生物活性材料（如生物活性玻璃）的局部治疗可增强局部血液循环，改善氧合，加速骨愈合。经典的氧代谢调节方法是高压氧治疗（HBOT）。

6 结论

随着对免疫代谢重编程机制理解的深入，研究人员日益认识到糖尿病患者在面对感染时，免疫细胞常表现出代谢功能障碍。这种功能障碍不仅损害免疫系统对抗病原体的能力，还阻碍骨组织再生。

当前研究已强调该过程中多条信号通路和代谢途径的参与。炎症细胞因子、氧化应激和营养状况等关键因素影响免疫代谢重编程，导致慢性炎症和免疫细胞功能受损。在临床实践中，必须考虑这些因素以制定更有效的治疗策略。

虽然传统疗法（如抗生素和外科清创）继续发挥关键作用，但它们在解决加剧DO的潜在免疫和代谢功能障碍方面往往不足。针对特定免疫代谢通路的新兴治疗显示出巨大前景。例如，调节免疫反应的免疫调节疗法和旨在恢复正常免疫细胞功能的代谢干预，可能与传统疗法互补。这些策略代表了未来临床方法的有希望的方向，可通过同时解决感染和潜在的免疫代谢紊乱来改善患者结局。

然而，T2DM及其相关慢性低度炎症的复杂性为开发和实施这些新疗法带来了挑战。糖尿病患者的免疫抑制环境使特定治疗靶点的识别复杂化，并增加了实现长期疗效的难度。因此，未来的临床研究应聚焦于整合代谢和免疫调节方法的个性化治疗策略。多学科合作和大规模随机临床试验对于验证这些新疗法并将实验室发现转化为有效的临床实践至关重要。