HCC（肝细胞癌）中双孔通道2的缺失增强了CD8+ T细胞的细胞毒性，并通过MAPK通路直接抑制肿瘤生长

《Frontiers in Immunology》：Loss of two-pore channel 2 enhances CD8+ T cell cytotoxicity and directly impairs tumour growth via MAPK axis in HCC

肝细胞癌（HCC）中TPC2离子通道通过调控MAPK信号通路和代谢重编程，抑制肿瘤增殖并增强CD8+ T细胞介导的免疫应答，同时降低PD-L1表达和增强MHC-I表达，为联合免疫检查点抑制剂（如Nivolumab）和TPC2抑制剂（如SG094）提供新策略。

　　肝癌（HCC）作为全球范围内的重大健康挑战，长期以来因其有限的治疗选择和高死亡率而备受关注。尽管在系统性治疗和免疫治疗领域取得了显著进展，但许多患者仍然对治疗产生耐药性或无法响应，这凸显了寻找新的分子靶点的迫切需求。近年来，溶酶体离子通道在癌症生物学中的作用逐渐受到重视，但其在肿瘤-免疫相互作用中的具体机制尚不明确。本研究聚焦于溶酶体双孔通道2（TPC2）在HCC中的作用，通过基因和药理学方法结合多种功能分析，探索TPC2调控对免疫调节、代谢重编程和细胞内信号通路的影响，并评估其与免疫检查点抑制剂联合治疗的协同效应。

研究方法涵盖了从细胞培养到动物实验的多种手段，包括TPC2和TRPML1的基因敲除、药理学抑制（如SG094）、共培养实验、流式细胞术以及多组学分析。通过对TPC2缺失的细胞进行详细表型分析，研究人员发现TPC2的缺失或抑制显著增强了CD8? T细胞介导的细胞毒性作用，表现为MHC-I表达增加和PD-L1表达减少。进一步的联合治疗实验表明，TPC2抑制剂SG094与免疫检查点抑制剂Nivolumab的组合治疗比单一使用免疫检查点抑制剂更能提升CD8? T细胞的细胞毒性。此外，多组学分析揭示了TPC2缺失对氨基酸代谢、糖酵解和蛋白质翻译的干扰，导致ERK1/2表达减少和MAPK信号通路受损，这些代谢和信号改变与肿瘤增殖减少和MHC-I表面表达增加密切相关。

研究结果进一步表明，TPC2不仅在肿瘤内部调控细胞增殖和代谢，还在免疫逃逸机制中发挥关键作用。TPC2的缺失导致肿瘤细胞对CD8? T细胞的识别增强，免疫逃逸能力下降，这为提高免疫治疗效果提供了新的思路。在HCC模型中，TPC2的缺失表现出更显著的抗肿瘤效应，而TRPML1的缺失则没有类似的免疫增强作用。这表明TPC2在HCC中的作用具有特异性，而TRPML1可能不参与相同的免疫调控机制。TPC2的缺失还影响了溶酶体的酸化能力和体积，这些变化可能与肿瘤细胞的代谢和免疫特性有关。

在讨论部分，研究指出TPC2作为肿瘤内在信号传导和免疫逃逸的双重调节因子，其作用机制可能涉及对MAPK信号通路的调控以及抗原呈递通路的改变。TPC2的缺失不仅抑制了肿瘤的增殖，还通过提升MHC-I的表达和降低PD-L1的水平增强了免疫细胞对肿瘤的识别能力。这些发现为TPC2作为潜在的免疫治疗靶点提供了理论依据。同时，研究还指出TPC2在HCC中的作用与在黑色素瘤中的作用存在差异，这可能与不同肿瘤类型的信号传导和代谢特征有关。

此外，研究强调了TPC2在HCC中的治疗潜力。通过抑制TPC2，不仅可以阻断Ras/Raf/MAPK通路驱动的肿瘤增殖，还能通过增强MHC-I表达和减少PD-L1表达提高抗肿瘤免疫反应。这一双重作用机制为TPC2作为免疫检查点抑制剂的辅助治疗靶点提供了支持。联合使用TPC2抑制剂和PD-1抑制剂的实验进一步表明，TPC2的调控可能有助于克服免疫治疗中的耐药性问题，提高治疗效果。

从更广泛的角度来看，TPC2在HCC中的作用可能涉及溶酶体功能的调控，这不仅影响肿瘤细胞的代谢和增殖，还通过影响免疫细胞的功能来改变肿瘤微环境。研究通过多种实验手段，包括共培养实验、流式细胞术和多组学分析，揭示了TPC2在肿瘤免疫逃逸中的关键作用。同时，研究还发现TPC2的缺失在HCC中表现出更显著的效应，而在黑色素瘤中则相对有限，这提示TPC2在不同癌症类型中可能具有不同的调控机制。

本研究通过系统性的方法验证了TPC2在HCC中的重要性，不仅在细胞水平，还在动物模型中表现出显著的抗肿瘤效应。研究结果还表明，TPC2的调控可能对免疫治疗具有重要的增效作用，特别是在HCC治疗中，其抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合使用可能成为提升治疗效果的新策略。TPC2作为新的治疗靶点，具有潜在的临床转化价值，特别是在免疫治疗耐药性较高的HCC患者群体中。

综上所述，TPC2在HCC中的作用机制涉及多个层面，包括肿瘤细胞的代谢调控、信号传导以及免疫逃逸的抑制。其作为双重调控因子的特性为HCC治疗提供了新的视角，同时揭示了TPC2在肿瘤免疫逃逸中的关键角色。这些发现不仅有助于理解HCC的发病机制，也为开发新的靶向治疗策略提供了理论基础。未来的研究可以进一步探讨TPC2在其他癌症类型中的作用，以及其在免疫治疗中的具体应用前景。