在强直性脊柱炎和银屑病中，使用Janus激酶抑制剂与肿瘤坏死因子抑制剂治疗葡萄膜炎的相对风险：一项目标试验模拟研究

《Frontiers in Immunology》：Comparative risk of uveitis with Janus kinase inhibitors versus tumor necrosis factor inhibitors in ankylosing spondylitis and psoriatic diseases: a target trial emulation study

本研究通过真实世界数据对比发现， axial spondyloarthritis（AS）、银屑病（PsO）及银屑病关节炎（PsA）患者中使用JAK抑制剂（JAKi）较肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）显著降低眼葡萄炎风险（HR=0.63, 95%CI 0.42-0.95）。亚组分析显示保护效应在≥51岁、白人及CRP≥3 mg/L/ESR≥20 mm/h患者中更显著，且与csDMARD联用无关。

　　本研究探讨了在轴性脊柱关节炎（axSpA）患者中，使用JAK抑制剂（JAKi）与肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）治疗对新发葡萄膜炎（uveitis）风险的影响。研究结果表明，与TNFi相比，JAKi治疗与较低的葡萄膜炎发生风险相关，这为JAKi在axSpA相关眼炎管理中的应用提供了新的视角。研究采用了一种模拟目标试验的方法，基于真实世界的数据，对JAKi和TNFi的疗效进行了系统比较。

axSpA是一类影响脊柱和骶髂关节的慢性炎症性疾病，包括强直性脊柱炎（AS）和某些类型的银屑病关节炎（PsA），同时与银屑病（PsO）密切相关。这类疾病的特点是炎症反应的持续性和多系统受累，其中葡萄膜炎作为常见的非关节表现，具有潜在的严重性，可能导致不可逆的视力损害。在发达国家，葡萄膜炎是导致法律盲率的重要原因之一，尤其在AS患者中，其发生率高达25%至40%，而在PsA患者中则为10%，PsO患者为2%至5%。由于葡萄膜炎的复发或治疗不充分，可能会引发一系列并发症，如黄斑水肿、白内障、视网膜脱离等，最终导致永久性视力丧失。

在axSpA的发病机制中，多种细胞因子发挥关键作用，包括TNF-α、IL-6、IL-12、IL-23和IL-17A。这些细胞因子不仅参与了骨骼肌肉系统的炎症反应，还与眼部炎症密切相关。TNF-β通过激活NF-κB和MAPK信号通路，破坏血-视网膜屏障，从而促进眼部炎症的发展。相比之下，IL-6、IL-12和IL-23则通过JAK-STAT通路，促进Th1和Th17细胞的分化，这些细胞在axSpA的免疫反应中起着重要作用。因此，针对这些细胞因子的靶向治疗，如TNFi和JAKi，成为axSpA管理的重要手段。

尽管JAKi和TNFi都被纳入了欧洲抗风湿联盟（EULAR）和全球脊柱关节炎研究联盟（GRAPPA）的治疗指南中，作为对传统治疗无效患者的二线治疗方案，但目前关于它们在减少葡萄膜炎发生风险方面的相对效果的研究仍然有限。以往的研究已经证实了TNFi在预防AS患者葡萄膜炎发生和降低复发率方面的有效性。然而，关于JAKi的研究多为样本量较小的观察性研究、个案报告或被提前终止的HUMBOLDT试验，这些研究缺乏足够的对照组，限制了其结论的可靠性。此外，近年来对JAKi安全性的担忧也增加了临床实践中选择治疗方案的复杂性。

为了填补这一知识空白，本研究利用真实世界数据，对接受JAKi或TNFi治疗的axSpA患者进行了大规模的队列研究。研究纳入了697,850名符合纳入标准的患者，其中在2016年至2023年间没有使用过JAKi或TNFi的患者被筛选出来。经过排除标准的筛选后，共有53,915名患者被纳入研究，并被分为JAKi组和TNFi组。通过倾向评分匹配（1:1）方法，确保两组在基线特征、合并症、既往药物使用和实验室指标方面均衡。研究结果显示，在匹配后的5,874名患者中，JAKi组的葡萄膜炎发生风险显著低于TNFi组，且这一结论在进一步调整合并症、药物和实验室数据后仍然保持一致。

研究还进行了多项亚组分析，以评估不同患者群体中JAKi和TNFi对葡萄膜炎风险的影响是否存在差异。分析结果显示，JAKi的保护作用在老年患者（≥51岁）、白种人以及具有较高炎症标志物（如CRP≥3 mg/L或ESR≥20 mm/h）的患者中尤为明显。此外，无论是否同时使用传统合成疾病修饰抗风湿药（csDMARDs），JAKi组的葡萄膜炎风险均低于TNFi组。这些发现进一步支持了JAKi在axSpA相关眼炎管理中的潜在作用。

为了确保研究结果的稳健性，研究还进行了多种敏感性分析。其中包括仅纳入至少接受两次药物处方的患者，以确保治疗依从性；排除在治疗开始后三个月内同时使用两种药物的患者，以减少治疗转换对结果的影响；以及使用adalimumab作为参考组进行分析，因为它是唯一被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于葡萄膜炎的生物制剂。此外，研究还利用TriNetX全球协作网络的数据进行分析，以验证结果的一致性。所有分析均在TriNetX平台上完成，确保了数据处理的标准化和一致性。

研究结果表明，JAKi的使用与葡萄膜炎风险的降低存在显著相关性，这一结论在所有四个敏感性分析中均得到支持。然而，研究也指出了可能存在的选择偏倚。在临床实践中，TNFi通常作为axSpA的首选生物制剂，尤其是在有脊柱受累或既往葡萄膜炎史的患者中。相比之下，JAKi则更多用于对传统治疗无效的患者或病情更为严重的患者。因此，为了减少偏倚，研究限制了纳入标准，仅包括没有既往葡萄膜炎诊断的患者，并调整了疾病严重性的指标，如基线CRP、ESR和既往传统治疗使用情况。

研究还探讨了JAKi和TNFi在减少葡萄膜炎风险方面的潜在机制差异。JAKi通过抑制多种细胞因子，如IL-6、IL-12和IL-23，调节炎症反应，而这些细胞因子在axSpA和眼部炎症的发病机制中均起着重要作用。由于IL-23在Th17介导的免疫反应中具有关键作用，JAKi的广谱细胞因子抑制可能有助于降低葡萄膜炎的发生风险。此外，JAKi作为小分子药物，可能更容易穿透血-视网膜屏障，从而直接调节眼部炎症。然而，这些机制仍需通过进一步的研究加以验证。

本研究的局限性主要包括以下几个方面。首先，依赖电子健康记录（EHR）可能引入编码错误或误分类，从而影响研究结果的准确性。其次，TriNetX数据库缺乏关于药物剂量、疾病严重程度、吸烟状况和影像学检查的详细信息，这可能限制了药物暴露与临床结果之间的精确关联。此外，由于缺乏影像学数据，研究无法区分放射学和非放射学axSpA。第四，研究中的患者以白种人为主，尽管经过倾向评分匹配后，两组在种族和民族方面已达到均衡，但研究样本的种族和民族多样性有限，可能影响结果的外部有效性和普遍性。最后，TriNetX数据库仅包含参与网络的医疗保健机构（HCOs）的门诊数据，因此对于停药或在非网络机构就诊的患者无法进行随访，这可能影响研究结果的普遍性，尤其是在医疗资源相对匮乏的地区。

本研究的发现具有重要的临床意义。它表明，在axSpA患者中，JAKi的使用可能有助于降低葡萄膜炎的发生风险，这一结论在所有敏感性分析中均得到支持。然而，由于JAKi的长期安全性仍存在担忧，特别是对老年患者的影响，因此未来需要进一步研究其长期安全性，以支持临床决策。此外，随着研究方法的不断进步，利用真实世界数据进行观察性研究已成为评估干预措施有效性的有力工具，尤其是在随机对照试验难以实施的情况下。因此，未来需要更多的研究，采用类似的方法，以验证和扩展本研究的发现，并为临床指南的制定提供依据。

本研究的结论表明，JAKi在axSpA患者中与较低的葡萄膜炎发生风险相关，这为JAKi在眼炎管理中的应用提供了新的视角。然而，由于JAKi的长期安全性仍存在不确定性，未来需要进一步研究其安全性，以支持临床决策。此外，研究结果的普遍性和外部有效性仍有待提高，特别是在种族和民族多样性不足的情况下。因此，未来的研究应考虑纳入更多样化的患者群体，并结合更详细的临床变量，以增强研究的可靠性和适用性。同时，随着对JAKi在不同疾病表现中的作用机制的进一步探索，可能有助于制定更加个性化的治疗策略，以优化axSpA相关眼炎的管理。

综上所述，本研究为JAKi在axSpA相关眼炎管理中的应用提供了有力的证据。然而，未来的研究仍需进一步探讨其长期安全性，并通过前瞻性研究和随机对照试验来验证这些发现。此外，随着研究方法的不断完善，利用真实世界数据进行观察性研究将成为评估干预措施有效性的关键手段。因此，未来的研究应继续采用类似的方法，以推动JAKi在axSpA相关眼炎管理中的应用，并为临床实践提供更加科学的依据。