综述：系统性硬化症自身抗体的临床应用价值：聚焦队列差异与标准化

《Frontiers in Immunology》：The clinical utility of autoantibodies in systemic sclerosis: a review with a focus on cohort differences and standardization

这篇综述系统梳理了自身抗体在系统性硬化症(SSc)诊疗中的核心价值，重点探讨了东西方队列差异及标准化检测路径。作者提出以ICAP标准化的ANA检测联合核心ELISA(ACA/ATA/RNAP III/U1 RNP)为基础，通过模式指导的LIA/IP验证流程，可显著提升跨队列数据的可比性，为个体化器官风险预警提供循证依据。

　　

引言

自身抗体在绝大多数系统性硬化症患者中可被检测，并与特定的临床病程和器官风险密切相关。将自身抗体状态与皮肤亚型和疾病持续时间相结合，可以改善发病率和死亡率的预测。除了预后价值，系统性硬化症特异性自身抗体还可支持诊断分类——特别是在皮肤增厚最小化时（极早期系统性硬化症或无硬皮病）——作为复合评估的一部分，补充甲襞毛细血管镜检查的作用。更广泛地说，这些免疫标志物构成了系统性硬化症临床实践的实用基础，并证实了塑造疾病表现的免疫学影响。

方法

本综述采用叙述性综述而非系统评价的方法进行。检索了PubMed和Embase（2000年1月至2025年8月），使用了包括系统性硬化症、自身抗体、队列、ACA、ATA、RNA聚合酶III、核仁抗体、U1 RNP、U3 RNP、U11/U12 RNP、种族差异和间质性肺病等术语的组合。研究入选标准包括：涉及含血清学数据的人类系统性硬化症队列；报告特定自身抗体的临床或预后关联；以及在相关时注明地理或种族起源。优先考虑大型队列研究、多中心报告以及使用经过验证的检测方法（ELISA、LIA、IP或基于ICAP的ANA）的研究。

结果与讨论

自身抗体与临床表型

抗着丝点抗体

临床表型通常与局限性皮肤型系统性硬化症相关。血管主导特征包括长期雷诺现象、毛细血管扩张、指端缺血/溃疡、凹陷性瘢痕和皮肤钙质沉着。胃肠道受累常见（食管动力障碍、反流）。肌腱摩擦音不常见。肌病罕见，炎症性关节炎若存在通常较轻。内脏器官风险方面，与ATA相比，纤维化性间质性肺病风险较低，但肺动脉高压风险明显增加，尤其是在疾病病程超过5-10年后。心脏受累最常反映肺动脉高压/右心劳损，而非原发性心肌炎。肾危象不常见。在大多数队列中，恶性肿瘤风险相较于背景人群未见特异性增加。临床病程方面，皮肤纤维化往往轻微且缓慢进展或进入平台期。致残性主要由血管病变（复发性指端缺血/溃疡）和病程后期发生的肺动脉高压驱动。若肺动脉高压能得到早期筛查和治疗，则预后较好；指端溃疡负担和复发性缺血事件预示残疾。

抗拓扑异构酶I抗体

临床表型在弥漫性皮肤型系统性硬化症中富集，但也存在于一部分具有高肺部风险的局限性皮肤型系统性硬化症患者中。雷诺现象常见，但通常在皮肤增厚发生前持续时间较短。指端溃疡与ATA的存在显著相关。屈肌腱摩擦音和最初1-3年内皮肤快速进展是弥漫性皮肤型系统性硬化症的典型表现。可能发生肌肉骨骼疼痛和炎症性关节炎；钙质沉着不如ACA突出。内脏器官风险方面，与间质性肺病（高分辨率CT上主要为非特异性间质性肺炎）强烈相关，且在最初几年内发病更早、范围更广、用力肺活量和一氧化碳弥散量下降更快。心脏受累包括心肌炎症、传导异常和室性早搏；肺动脉高压可继发于肺实质疾病。肾危象风险低于RNAP III但不可忽视。胃肠道受累（食管动力减弱、反流、小肠动力障碍）在晚期疾病中导致体重减轻和营养不良。临床病程方面，皮肤增厚常在早期（1-3年）达到高峰然后软化；肺部疾病进展是致残和死亡的主要驱动因素。早期识别进行性纤维化性间质性肺病并及时开始疾病修饰治疗（例如，根据指南使用抗纤维化或免疫调节剂）可以改变病程。

抗SS-A抗体

虽然抗SS-A抗体对系统性硬化症不特异，但偶尔在该病患者中检测到，尤其是在伴有间质性肺病的患者中。多项队列研究表明，SS-A阳性与间质性肺病更高的患病率和严重程度相关，也可能提示与其他结缔组织病的重叠特征。SS-A抗体常与其他自身抗体共存，虽然其对系统性硬化症的特异性有限，但可能反映了更广泛的免疫激活。在这种情况下，临床表型通常结合了SS-A和共存自身抗体的特征，提供了一个可影响疾病表现和管理的复合图像。

抗RNA聚合酶III抗体

临床表型常为弥漫性皮肤型系统性硬化症或快速进展的皮肤增厚，无论皮肤亚型如何。常见早期手部水肿、新发肌腱摩擦音和改良Rodnan皮肤评分急剧上升。钙质沉着和炎症性关节炎可共存。雷诺现象在皮肤受累前可能持续时间较短。内脏器官风险方面，硬皮病肾危象风险显著升高。高血压可能最初缺如；微血管病性溶血性贫血和肌酐升高可迅速出现。多个队列报告了疾病发病时恶性肿瘤（尤其是乳腺和血液系统恶性肿瘤）聚集现象。肺部受累可能不如ATA广泛，但并非没有；除非共存其他风险因素，肺动脉高压风险并非特别高。临床病程方面，最初1-2年至关重要。家庭血压监测、避免大剂量糖皮质激素以及在硬皮病肾危象信号出现时立即使用ACE抑制剂治疗是挽救生命的措施。若存在恶性肿瘤，其发生时间常接近系统性硬化症发病；早期进行个体化恶性肿瘤监测是合理的。皮肤活动集中于疾病前期；长期病程取决于肾脏保护情况和早期事件控制。

抗U3 RNP抗体

临床表型常与发病年龄较轻和弥漫性皮肤型系统性硬化症相关。显著的血管病变（指端溃疡）、广泛的毛细血管扩张和胃肠道动力障碍（食管和小肠）常见。肌病和心脏受累（传导异常、心肌炎）有不同程度报道。内脏器官风险方面，可观察到间质性肺病和肺动脉高压；肺动脉高压甚至可在无广泛间质性肺病的情况下发生。右心受累可能在部分患者中占主导地位。存在种族变异性，在某些祖先人群中具有更显著的侵袭性疾病信号。临床病程方面，较早发病和弥漫性皮肤受累可能赋予更侵袭性的初期病程。纵向监测应优先考虑肺动脉高压筛查和间质性肺病评估，当出现呼吸困难或晕厥时及早转诊至专家中心进行右心评估。

抗Th/To抗体

临床表型通常为局限性皮肤型系统性硬化症，伴有核仁型ANA模式。雷诺现象、毛细血管扩张和胃肠道受累常见；可能发生钙质沉着。与PM-Scl重叠相比，肌肉和关节炎症特征不常见。内脏器官风险方面，不同中心的间质性肺病和/或肺动脉高压发生频率各异；多个系列研究表明，与ATA相关的间质性肺病相比，其间质性肺病进展较慢且长期生存率较好，但非轻微的间质性肺病/肺动脉高压负担仍值得进行结构化监测。临床病程方面，皮肤疾病通常为局限性和惰性。鉴于中心间变异性，个体化的间质性肺病/肺动脉高压筛查策略是合适的；疾病早期检测时治疗反应通常良好。

抗NOR90抗体

临床表型罕见。报告提示与其他核仁抗体相比，皮肤疾病更轻微，胃肠道症状更少，但数据不一致。雷诺现象常见；钙质沉着不是定义性特征。内脏器官风险方面，与间质性肺病或肺动脉高压的关联不一致；一些系列报告发生率低，而其他则注意到有临床意义的肺部受累。未建立与硬皮病肾危象或恶性肿瘤的强关联。临床病程方面，由于罕见性和效应量适中，NOR90阳性应在表型背景下解读。建议按照系统性硬化症标准护理进行常规监测（肺部、肺动脉高压）。

抗PM-Scl抗体

临床表型以重叠肌病为标志。典型表现为近端肌无力、肌酸激酶升高和肌源性肌电图。皮肤疾病常为局限性或无硬皮病；可能存在钙质沉着。可能发生关节炎和技工手，但不如抗合成酶综合征明显。内脏器官风险方面，间质性肺病常见，常为非特异性间质性肺炎。与ATA相关的间质性肺病相比，PM-Scl相关的间质性肺病病程更惰性，在标准护理下长期肺部结局和生存率更好。心脏受累不常见，但在重叠病例中有报道。硬皮病肾危象罕见。临床病程方面，肌炎活动可随免疫调节治疗而波动；肺部疾病通常稳定或反应良好。与ATA相关的间质性肺病相比，当得到系统监测和治疗时，长期结局通常有利。

抗Ku抗体

临床表型为重叠肌病特征（近端无力、肌痛）和非侵蚀性炎症性关节炎。雷诺现象常见；皮肤纤维化可局限或缺如。可见技工手。内脏器官风险方面，间质性肺病频繁（常为非特异性间质性肺炎），范围从亚临床到进行性。罕见报道心肌炎症。除非在重叠背景下，肺动脉高压风险并非特别升高。胃肠道动力障碍遵循系统性硬化症一般模式。临床病程方面，许多患者对肌肉和肺部疾病的免疫调节治疗有反应，但异质性很大。推荐定期进行肺功能试验/高分辨率CT和肌酸激酶评估。

抗RuvBL1/2抗体

临床表型不常见但似乎对系统性硬化症特异。常与弥漫性皮肤型系统性硬化症和重叠肌病（近端无力；肌源性酶）相关。内脏器官风险方面，可发生间质性肺病但量化不足；心脏受累未明确定义。未建立特定的肾脏或恶性肿瘤信号。临床病程方面，数据有限；随访应优先考虑肌肉和肺部监测。扩展 panel 可对具有相容表型的血清阴性患者进行重新分类。

抗U1 RNP抗体

临床表型为混合性结缔组织病的特征，但也见于系统性硬化症，提示重叠特征。常见手指肿胀、雷诺现象、滑膜炎和肌炎；食管动力障碍和反流频繁发生。在重叠表现中，皮肤纤维化可能为局限性或无硬皮病。内脏器官风险方面，肺动脉高压报道频率高于某些其他血清型；间质性肺病从轻微到中度不等。心肌炎不常见但并非没有。硬皮病肾危象罕见。临床病程方面，轨迹反映了重叠生物学：关节炎/肌炎的可变发作和逐渐的心肺受累。定期进行肺动脉高压筛查（超声心动图）和间质性肺病评估（根据指征进行肺功能试验/高分辨率CT）是审慎的。

抗U11/U12 RNP抗体

临床表型不常见但对系统性硬化症特异；患者常表现为早期咳嗽/呼吸困难和可变的皮肤受累。内脏器官风险方面，与常为严重/进行性的间质性肺病强烈相关，早期用力肺活量和一氧化碳弥散量下降。可能的胃肠道动力障碍和恶性肿瘤信号需要确认。临床病程方面，优先进行早期、强化的间质性肺病监测（基线高分辨率CT、频繁肺功能试验），并考虑早期转诊至间质性肺病专家中心。对于弱线性免疫印迹反应性，建议进行确认性测试（免疫沉淀）。

新兴或新型系统性硬化症特异性自身抗体

抗NVL抗体最近被鉴定为系统性硬化症中的一种新型疾病特异性自身抗体。它在使用HEp-2细胞的间接免疫荧光中通常表现为核仁模式，并已在日本和西方队列中检测到。有趣的是，其临床关联似乎因种族群体而异，进一步强调了在解释系统性硬化症血清学发现时考虑人群背景的重要性。其他一些新型和罕见的自身抗体已在系统性硬化症中报道，例如抗eIF2B和抗BICD2。这些抗体目前仅限于研究级检测，尚未纳入常规诊断测试。它们的患病率和临床意义仍有待确定，目前应视为新兴血清学标志物而非临床验证工具。

区域视角：日本

在日本队列中，抗RNAP III阳性显著增加硬皮病肾危象风险；较高的ELISA指数和免疫沉淀亚组进一步分层风险。一项日本单中心系列研究发现约10%的抗核抗体/系统性硬化症自身抗体阴性患者具有独特特征。一项多中心前瞻性队列确定了早发重症系统性硬化症临床特征的预测因子。

区域和种族队列差异：亚洲 vs. 欧洲/北美

系统性硬化症特异性自身抗体的分布显示出区域差异，甚至在亚洲内部也是如此。日本队列报道ACA患病率相对较高，而与西方队列相比，抗RNAP III抗体始终罕见。相比之下，大型中国队列显示ATA频率非常高（高达约60%），抗U1RNP频率也高（约18%），而ACA（约13%）和RNAP III（约2%）频率较低。这些患者常表现为弥漫性皮肤型系统性硬化症和高间质性肺病负担。韩国的研究也显示ATA占主导地位，ATA阳性患者表现出更高的弥漫性皮肤受累和肺部并发症风险。一项香港多中心队列报道间质性肺病患病率接近50%，爆裂音和C反应蛋白升高是间质性肺病发生和进展的独立预测因子。长期随访（中位8年）显示死亡率约为24%，强调了肺部受累的预后负担。来自东南亚的数据进一步支持这一趋势。在泰国队列中，高水平的抗拓扑异构酶I与从雷诺现象发作到心肺受累的间隔时间较短相关，强调了ATA阳性患者侵袭性的肺和心脏疾病轨迹。ACA不常见，RNAP III几乎不存在，与更广泛的亚洲模式一致。

因此，亚洲队列（包括日本）通常显示较低的RNAP III患病率和较高的ATA/U1 RNP比例，导致更大的间质性肺病负担和更小的RNAP III定义的亚组，与欧洲/北美队列相比。尽管患病率较低，但RNAP III阳性患者中硬皮病肾危象和癌症聚集的效应大小在跨区域具有可比性。ACA与肺动脉高压的关联在全球范围内一致。U3 RNP与非洲血统相关，在亚洲相对罕见。这些数据共同突出了亚洲内部的多样性和趋同性。虽然各国频率不同，但出现了一些共同特征：ATA占主导地位；ACA和RNAP III患病率较低；以及持续的高间质性肺病负担。这些发现共同勾勒出一个“新兴的亚洲临床趋势”。这样的区域比较强调，遗传背景、环境暴露和当地检测实践共同塑造了观察到的血清学景观。相比之下，欧洲队列 consistently 表现出较高的ACA和RNAP III抗体频率。例如，南澳大利亚硬皮病登记册以及来自意大利和法国的多中心队列报告ACA患病率超过30-40%，RNAP III比率在10-20%，显著高于大多数亚洲队列。这些数据强化了地理分歧：ACA和RNAP III在欧洲更常见，而ATA在亚洲占主导地位。由于方法学差异（免疫沉淀 vs 线性免疫印迹/ELISA/细胞底物实验）可能模拟地理生物学，检测平台和截断值对齐对于公平比较至关重要。

检测性能与实用检测策略

线性免疫印迹提供多抗原通量，但与免疫沉淀或单抗原ELISA相比，显示出抗原特异性变异性；在低验前概率情况下，弱阳性占了许多假阳性。建议：在系统性硬化症概率至少为中等时使用线性免疫印迹；对Th/To、U3 RNP/ fibrillarin、PM-Scl、Ku和临界ATA结果用正交检测方法确认；对于RNAP III，增加定量ELISA，并在可行时进行免疫沉淀亚组分配。

迈向标准化自身抗体测量：一项全球提案

临床优先的标准化——两个组成部分已广泛标准化：基于ICAP命名的间接免疫荧光法检测抗核抗体；以及核心ELISA panel（ACA、ATA/Scl-70、RNAP III、U1 RNP）。这些使得跨区域和实验室的一线结果具有可比性。模式指导的级联检测——如果抗核抗体阳性，ICAP模式可告知验前概率（着丝粒→ACA；核仁→U3 RNP/Th/To/NOR90；斑点→U1 RNP/其他）。基于临床情况，进行级联确认检测，使用线性免疫印迹或免疫沉淀。最近，一种新型基于多重蛋白阵列的平台（自身抗原捕获耦合微珠阵列“A-Cube”）已被开发用于系统性硬化症自身抗体的全面血清学分析。虽然仍处于实验阶段，但该技术可通过同时定量分析多种特异性来补充传统的线性免疫印迹或免疫沉淀检测，并可能有助于未来级联检测的标准化。

协调优先事项——虽然抗核抗体和核心ELISA相对标准化，但最需要的是级联检测层的跨平台协调：用于线性免疫印迹/免疫沉淀的每抗原校准品和共享参考血清；表型锚定的带有“临界”（灰色）区的截断值；透明的每抗原性能报告；外部质量评估参与；以及发布的与基于风险的监测 bundle 相关联的级联检测算法。

实用算法

1. 1.
   临床怀疑 → 抗核抗体（ICAP） + 核心ELISAs（ACA、ATA、RNAP III、U1 RNP）。2) 如果抗核抗体阳性，使用ICAP模式细化验前概率。3) 当结果处于临界/不一致时，或对于核仁/重叠靶点（Th/To、U3 RNP、PM-Scl、Ku、Nor90），使用线性免疫印迹或免疫沉淀进行级联确认。4) 将抗体谱与监测 bundle 联系起来：ACA→肺动脉高压；ATA→间质性肺病；RNAP III→硬皮病肾危象；U1/U3/Th/To→器官聚焦随访。

致病机制与治疗意义

系统性硬化症特异性自身抗体的内在致病性仍存在争议，其参与疾病机制的许多方面仍不清楚。实验数据表明，抗拓扑异构酶I抗体可以刺激成纤维细胞并促进细胞外基质沉积，这可能解释其与进行性间质性肺病的强临床关联。相比之下，抗RNA聚合酶III抗体与癌症发生和硬皮病肾危象在时间上相关，尽管直接的机制证据有限。

与此同时，自身抗体测量已在临床实践中牢固确立，用于诊断分类和指导检查。虽然诸如ATA滴度与疾病严重程度的关联支持其贡献作用，但缺乏直接致病性和治疗靶向的决定性证据。最近在B细胞导向方法方面的进展，特别是靶向CD19或CD20的策略，在重症系统性硬化症中显示出临床前景。这些策略不直接中和循环自身抗体，而是通过选择性消除抗体产生细胞来发挥作用——类似于通过免疫效应机制拆除自身抗体生产的工厂。

这类干预最终是证实了系统性硬化症特异性自身抗体的直接致病作用，还是主要揭示它们是免疫失调的旁观者，仍未解决。生物标志物与驱动因素之间的这种张力继续代表了系统性硬化症的核心免疫学影响之一，并可能指导未来的研究。

结论

虽然其直接致病作用仍有争议，但系统性硬化症特异性自身抗体继续作为临床基础。一个临床优先的标准化工作流程——以抗核抗体（ICAP）和核心ELISAs为基础，辅以模式指导的级联线性免疫印迹/免疫沉淀确认——可以协调跨区域的测量，并锐化基于风险的管理。